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ミトコンドリアのユビキノール酸化は腫瘍の増殖に必要である
Mitochondrial ubiquinol oxidation is necessary for tumour growth.
PMID: 32641834 DOI: 10.1038/s41586-020-2475-6.
抄録
ミトコンドリア電子輸送鎖（ETC）は腫瘍の成長に必要であり、その阻害は標的治療との併用で抗腫瘍効果が実証されている。さらに、ヒトの脳腫瘍や肺腫瘍では、ミトコンドリアによる強固なグルコース酸化が見られる。しかし、なぜ機能的なETCが生体内での腫瘍増殖に必要なのかは不明である。ETCの機能はATPの生成、すなわち酸化的リン酸化とトリカルボン酸(TCA)サイクルによる代謝物の生成と結びついている。ミトコンドリア複合体IとIIはユビキノンに電子を供与し、ユビキノールの生成とNAD+とFAD補因子の再生をもたらし、複合体IIIはユビキノールをユビキノンに酸化し、ユビキノンはジヒドロオロチン酸デヒドロゲナーゼ（DHODH）の電子受容体としても機能します。ここでは、ミトコンドリア複合体IIIを欠いた癌細胞の腫瘍成長の障害を示している。この表現型は、ユビキノールをユビキノンに酸化するCiona intestinalis alternative oxidase（AOX）の異所性発現によって救済された。ミトコンドリア複合体I、IIまたはDHODHの欠損は、ミトコンドリア複合体IIIを欠損したAOX発現癌細胞の腫瘍成長を減少させた。ミトコンドリア複合体IIIを欠損しているが、ミトコンドリアまたは細胞質を標的としたラクトバチルス・ブレビス由来のNADHオキシダーゼ（LbNOX）を発現させることでNAD+を再生できる癌細胞では、腫瘍を増殖させることはできなかった。このことは、NAD+の再生が生体内での腫瘍増殖を促進するのに十分ではないことを示唆している。これらの知見をまとめると、腫瘍の増殖には、酸化的TCAサイクルとDHODH活性を駆動するために不可欠なユビキノールを酸化するためにETCが必要であることが示された。
The mitochondrial electron transport chain (ETC) is necessary for tumour growth and its inhibition has demonstrated anti-tumour efficacy in combination with targeted therapies. Furthermore, human brain and lung tumours display robust glucose oxidation by mitochondria. However, it is unclear why a functional ETC is necessary for tumour growth in vivo. ETC function is coupled to the generation of ATP-that is, oxidative phosphorylation and the production of metabolites by the tricarboxylic acid (TCA) cycle. Mitochondrial complexes I and II donate electrons to ubiquinone, resulting in the generation of ubiquinol and the regeneration of the NAD+ and FAD cofactors, and complex III oxidizes ubiquinol back to ubiquinone, which also serves as an electron acceptor for dihydroorotate dehydrogenase (DHODH)-an enzyme necessary for de novo pyrimidine synthesis. Here we show impaired tumour growth in cancer cells that lack mitochondrial complex III. This phenotype was rescued by ectopic expression of Ciona intestinalis alternative oxidase (AOX), which also oxidizes ubiquinol to ubiquinone. Loss of mitochondrial complex I, II or DHODH diminished the tumour growth of AOX-expressing cancer cells deficient in mitochondrial complex III, which highlights the necessity of ubiquinone as an electron acceptor for tumour growth. Cancer cells that lack mitochondrial complex III but can regenerate NAD+ by expression of the NADH oxidase from Lactobacillus brevis (LbNOX) targeted to the mitochondria or cytosol were still unable to grow tumours. This suggests that regeneration of NAD+ is not sufficient to drive tumour growth in vivo. Collectively, our findings indicate that tumour growth requires the ETC to oxidize ubiquinol, which is essential to drive the oxidative TCA cycle and DHODH activity.