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エンベロープタンパク質のユビキチン化がジカウイルスの侵入と発症を促進する
Envelope protein ubiquitination drives entry and pathogenesis of Zika virus.
PMID: 32641828 DOI: 10.1038/s41586-020-2457-8.
抄録
ジカウイルス（ZIKV）はフラビウイルス科に属し、ヒトの病気を引き起こす他のウイルスと関連している。他のフラビウイルスとは異なり、ZIKVの感染は先天性神経障害を引き起こす可能性があり、生殖組織内で効率よく複製する。ここでは、ZIKVのエンベロープタンパク質（E）は、E3ユビキチンリガーゼであるTRIM7により、Lys63（K63）を介してポリユビキチン化されていることを示している。したがって、ZIKVは、Trim7マウスの脳および生殖組織では効率的に複製されない。ユビキチン化されたEは、ZIKVの感染性ウイルスが特定の細胞型から放出される際に存在し、ウイルスの細胞への付着と侵入を促進する。具体的には、K63に結合したポリユビキチン鎖が宿主細胞のTIM1（HAVCR1としても知られている）受容体と直接相互作用し、生体内の脳組織だけでなく細胞内へのウイルスの侵入を増強する。ユビキチン化を欠く組換え型ZIKV変異体は、ヒト細胞および野生型マウスでは減衰しますが、生きた蚊では減衰しません。K63-linked polyubiquitinに対するモノクローナル抗体はZIKVを特異的に中和し、マウスのウイルス血症を減少させる。我々の結果は、ZIKV Eのユビキチン化がウイルスの侵入、トロピズムおよび病原性の重要な決定因子であることを示している。
Zika virus (ZIKV) belongs to the family Flaviviridae, and is related to other viruses that cause human diseases. Unlike other flaviviruses, ZIKV infection can cause congenital neurological disorders and replicates efficiently in reproductive tissues. Here we show that the envelope protein (E) of ZIKV is polyubiquitinated by the E3 ubiquitin ligase TRIM7 through Lys63 (K63)-linked polyubiquitination. Accordingly, ZIKV replicates less efficiently in the brain and reproductive tissues of Trim7 mice. Ubiquitinated E is present on infectious virions of ZIKV when they are released from specific cell types, and enhances virus attachment and entry into cells. Specifically, K63-linked polyubiquitin chains directly interact with the TIM1 (also known as HAVCR1) receptor of host cells, which enhances virus entry in cells as well as in brain tissue in vivo. Recombinant ZIKV mutants that lack ubiquitination are attenuated in human cells and in wild-type mice, but not in live mosquitoes. Monoclonal antibodies against K63-linked polyubiquitin specifically neutralize ZIKV and reduce viraemia in mice. Our results demonstrate that the ubiquitination of ZIKV E is an important determinant of virus entry, tropism and pathogenesis.