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エクソームシークエンシングにより同定された食道閉鎖症/気管食道瘻の新規候補遺伝子
Novel candidate genes in esophageal atresia/tracheoesophageal fistula identified by exome sequencing.
PMID: 32641753 DOI: 10.1038/s41431-020-0680-2.
抄録
食道閉鎖症/気管食道瘻（EA/TEF）としてまとめて知られる気道消化管の様々な奇形は、ほとんどの病因が不明なまれな先天性欠損症群を構成している。これまでの研究では、EA/TEF に関連する症候群を引き起こす少数のまれな遺伝子変異が同定されている。我々は、EA/TEF を持つ 45 人の無関係な単純症トリオ（プロバントと両親）を対象に、試験的にエクソームシークエンシング研究を実施した。13例が分離型EA/TEF、32例が非分離型EA/TEFであり、いずれもEA/TEFの家族歴を有していなかった。欠失性（D-mis）と予測される19のミスセンス変異（D-mis）と3の遺伝子破壊（LGD）変異を含む、タンパク質コード領域におけるde novo変異を同定した。構造的先天性欠損の先行研究と一致して、症例ではde novo D-misの負担が増加する傾向があり（バックグラウンド突然変異率の1.57倍）、制約遺伝子では負担が大きくなる（2.55倍、p=0.003）。mRNAスプライシングに関与するEA/TEFリスク遺伝子として知られているEFTUD2には、フレームシフトde novo変異がある。驚くべきことに、19のde novo D-misバリアントのうち15は、EFTUD2またはSOX2（別の既知のEA/TEF遺伝子）の標的遺伝子と考えられる遺伝子に位置しており、偶然に予想されるよりもはるかに大きい（3.34倍、p値=7.20e-5）。我々は、患者の33％が既知および新規遺伝子のde novo deleterious variantsに起因すると推定した。我々は、APC2、AMER3、PCDH1、GTF3C1、POLR2B、RAB3GAP2、およびITSN1をEA/TEFの病因における有力な候補遺伝子として同定した。我々は、de novo バリアントを同定するための更なるゲノム解析により、これまでに知られていなかったEA/TEFの遺伝的原因が明らかになる可能性が高いと結論付けた。
The various malformations of the aerodigestive tract collectively known as esophageal atresia/tracheoesophageal fistula (EA/TEF) constitute a rare group of birth defects of largely unknown etiology. Previous studies have identified a small number of rare genetic variants causing syndromes associated with EA/TEF. We performed a pilot exome sequencing study of 45 unrelated simplex trios (probands and parents) with EA/TEF. Thirteen had isolated and 32 had nonisolated EA/TEF; none had a family history of EA/TEF. We identified de novo variants in protein-coding regions, including 19 missense variants predicted to be deleterious (D-mis) and 3 likely gene-disrupting (LGD) variants. Consistent with previous studies of structural birth defects, there is a trend of increased burden of de novo D-mis in cases (1.57-fold increase over the background mutation rate), and the burden is greater in constrained genes (2.55-fold, p = 0.003). There is a frameshift de novo variant in EFTUD2, a known EA/TEF risk gene involved in mRNA splicing. Strikingly, 15 out of 19 de novo D-mis variants are located in genes that are putative target genes of EFTUD2 or SOX2 (another known EA/TEF gene), much greater than expected by chance (3.34-fold, p value = 7.20e-5). We estimated that 33% of patients can be attributed to de novo deleterious variants in known and novel genes. We identified APC2, AMER3, PCDH1, GTF3C1, POLR2B, RAB3GAP2, and ITSN1 as plausible candidate genes in the etiology of EA/TEF. We conclude that further genomic analysis to identify de novo variants will likely identify previously undescribed genetic causes of EA/TEF.