ロングノンコーディングRNA SNHG12は、腎細胞癌におけるCDCA3のアップレギュレーションにより、腫瘍の進行とスニチニブ抵抗性を促進する

Long noncoding RNA SNHG12 promotes tumour progression and sunitinib resistance by upregulating CDCA3 in renal cell carcinoma.

• Yuenan Liu
• Gong Cheng
• Ziwei Huang
• Lin Bao
• Jingchong Liu
• Cheng Wang
• Zhiyong Xiong
• Lijie Zhou
• Tianbo Xu
• Di Liu
• Hongmei Yang
• Ke Chen
• Xiaoping Zhang

抄録

腎細胞癌（RCC）は泌尿器系で最も頻繁に観察される悪性腫瘍の一つであり、標的薬剤耐性はRCCではかなり一般的である。ロングノンコーディングRNA SNHG12（lncRNA SNHG12）は、多くのヒト癌の鍵となる分子として浮上しているが、腎細胞癌（RCC）のスニチニブ耐性におけるその機能については不明な点が多い。本研究では、SNHG12がRCC組織およびスニチニブ耐性RCC細胞で高発現し、臨床予後不良と関連していることを明らかにした。SNHG12 は CDCA3 を介して RCC の増殖、遊走、浸潤、スニチニブ抵抗性を促進した。SNHG12はSP1と機械的に結合し、SP1のユビキチン化に依存したタンパク質分解を抑制した。安定化されたSP1はCDCA3のプロモーター内の特定領域に結合し、CDCA3の発現を増加させた。さらに、in vivo実験では、SNHG12が腫瘍の増殖を増加させ、SNHG12をノックダウンするとRCCのスニチニブ抵抗性を逆転させることが示された。今回の研究により、ncRNA SNHG12/SP1/CDCA3軸がRCCの進行とスニチニブ抵抗性を促進することが明らかになり、スニチニブ抵抗性RCCの新たな治療標的となりうることが明らかになった。

Renal cell carcinoma (RCC) is one of the most frequently observed malignant tumours in the urinary system and targeted drug resistance is quite common in RCC. Long noncoding RNA SNHG12 (lncRNA SNHG12) has emerged as a key molecule in numerous human cancers, but its functions in renal cell carcinoma (RCC) sunitinib resistance remain unclear. In this study, we found SNHG12 was highly expressed in RCC tissues and in sunitinib-resistant RCC cells and was associated with a poor clinical prognosis. SNHG12 promoted RCC proliferation, migration, invasion and sunitinib resistance via CDCA3 in vitro. Mechanically, SNHG12 bound to SP1 and prevented the ubiquitylation-dependent proteolysis of SP1. Stabilised SP1 bound to a specific region in the promoter of CDCA3 and increased CDCA3 expression. Furthermore, in vivo experiments showed that SNHG12 increased tumour growth and that knocking down SNHG12 could reverse RCC sunitinib resistance. Our study revealed that the lncRNA SNHG12/SP1/CDCA3 axis promoted RCC progression and sunitinib resistance, which could provide a new therapeutic target for sunitinib-resistant RCC.