選択的LXRアゴニストDMHCAは、2型糖尿病における網膜および骨髄の機能障害を修正する

Selective LXR agonist DMHCA corrects retinal and bone marrow dysfunction in type 2 diabetes.

• Cristiano P Vieira
• Seth D Fortmann
• Masroor Hossain
• Ana Leda Longhini
• Sandra S Hammer
• Bright Asare-Bediako
• David K Crossman
• Micheli S Sielski
• Yvonne Adu-Agyeiwaah
• Mariana Dupont
• Jason L Floyd
• Sergio Li Calzi
• Todd Lydic
• Robert S Welner
• Gary J Blanchard
• Julia V Busik
• Maria B Grant

抄録

糖尿病性脂質異常症では、コレステロールが細胞膜に蓄積して流動性が低下し、それによってリガンド活性化シグナル伝達経路を伝達する細胞の能力が抑制される。肝X受容体（LXR）は、細胞内のコレステロールを制御する主要な細胞機構を構成し、炎症や疾患の発症に重要な役割を果たしています。選択的LXRアゴニストであるN,N-ジメチル-3β-ヒドロキシ-コレナミド（DMHCA）は、トリグリセリド合成を刺激することなく、LUXR経路のコレステロール流出側を特異的に活性化する。本研究では、多系統のアプローチを用いて、2型糖尿病マウス（db/db）とヒト循環血管新生細胞（CACs）を用いたDMHCA治療の効果と分子機構を解明しました。その結果、DMHCAは糖尿病における網膜およびBMの機能障害を改善し、網膜の構造、機能、コレステロールの恒常性の回復、CACsの膜の流動性の回復、全身の炎症の抑制、BMの病理学的改善に十分であることを明らかにした。DMHCA治療を受けていない糖尿病マウスとDMHCA治療を受けた糖尿病マウスの造血幹細胞（HSK）の単細胞RNAシーケンスを用いて、造血に関する新しい洞察を提供し、骨髄腫症を減少させ、CACsと赤血球前駆細胞を増加させることで糖尿病性造血幹細胞を修正するDMHCAの作用機序を明らかにした。これらの知見をまとめると、糖尿病誘発性の網膜およびBM病理に対するDMHCA治療の有益な効果が実証された。

In diabetic dyslipidemia, cholesterol accumulates in the plasma membrane, decreasing fluidity and thereby suppressing the ability of cells to transduce ligand-activated signaling pathways. Liver X receptors (LXRs) make up the main cellular mechanism by which intracellular cholesterol is regulated and play important roles in inflammation and disease pathogenesis. N, N-dimethyl-3β-hydroxy-cholenamide (DMHCA), a selective LXR agonist, specifically activates the cholesterol efflux arm of the LXR pathway without stimulating triglyceride synthesis. In this study, we use a multisystem approach to understand the effects and molecular mechanisms of DMHCA treatment in type 2 diabetic (db/db) mice and human circulating angiogenic cells (CACs), which are hematopoietic progenitor cells with vascular reparative capacity. We found that DMHCA is sufficient to correct retinal and BM dysfunction in diabetes, thereby restoring retinal structure, function, and cholesterol homeostasis; rejuvenating membrane fluidity in CACs; hampering systemic inflammation; and correcting BM pathology. Using single-cell RNA sequencing on lineage-sca1+c-Kit+ (LSK) hematopoietic stem cells (HSCs) from untreated and DMHCA-treated diabetic mice, we provide potentially novel insights into hematopoiesis and reveal DMHCA's mechanism of action in correcting diabetic HSCs by reducing myeloidosis and increasing CACs and erythrocyte progenitors. Taken together, these findings demonstrate the beneficial effects of DMHCA treatment on diabetes-induced retinal and BM pathology.