限外濾過機能喪失における糸球体透過性の超構造的決定因子の役割

Role of ultrastructural determinants of glomerular permeability in ultrafiltration function loss.

• Andrea Remuzzi
• Sara Conti
• Bogdan Ene-Iordache
• Susanna Tomasoni
• Paola Rizzo
• Ariela Benigni
• Giuseppe Remuzzi

抄録

上皮濾過スリットは、糸球体濾過機能を維持するために不可欠な糸球体毛細血管膜の重要な構成要素である。慢性腎臓病は臨床的に大きな問題となっているが、構造変化が糸球体の水濾過機能を低下させるメカニズムはまだ完全には解明されていない。ろ過機能低下のメカニズムを調べるために、我々は、アンジオテンシンII拮抗薬を投与した場合と投与していない場合を問わず、自然発生的に進行性の腎臓病を発症したラットを対象に、糸球体毛細血管壁の高分解能電子顕微鏡検査と理論的な水ろ過モデルを組み合わせて研究を行った。病的条件下では、上皮濾過孔と小胞体下腔の拡張が正常対照群よりも大きくなっていた。数値解析の結果、これらの超構造変化により、糸球体毛細血管壁の水理抵抗が増加し、小豆球下空間によるろ過障壁の被覆範囲が拡大し、小豆球に作用する流体力学的力の変化が小豆球の剥離の原因となっている可能性が示唆された。アンジオテンシンⅡ阻害により、小豆球下空間の水理抵抗が正常化され、小豆球の機械的負荷が回復し、CD151-α3インテグリン複合体の集合体が保存され、小豆球の付着性と生存性が改善された。我々の結果は、ポドサイトの超構造変化が糸球体毛細血管壁の耐水性の主要な決定因子であることを示しており、腎臓病の進行におけるポドサイト喪失のメカニズムとアンジオテンシンII阻害の基礎となるメカニズムを明らかにしている。

The epithelial filtration slit is a crucial component of the glomerular capillary membrane, which is essential for maintaining glomerular filtration function. Though chronic kidney diseases are an immense clinical problem, the mechanisms through which structural alterations reduce glomerular water filtration have not yet been understood completely. To investigate the mechanisms underlying filtration function loss, we studied rats with spontaneously occurring progressive kidney disease, either treated with angiotensin II antagonist or untreated, combining high-resolution electron microscopy of the glomerular capillary wall with theoretical water filtration modeling. Under pathological conditions, epithelial filtration pores and the extension of the subpodocyte space were larger than in normal controls. Numerical analyses indicated that these ultrastructural changes increased hydraulic resistance of the glomerular capillary wall by extending coverage of the filtration barrier by the subpodocyte space, with the changes in hydrodynamic forces acting on podocytes likely being responsible for their detachment. Angiotensin II inhibition normalized the subpodocyte space's hydraulic resistance, restored mechanical podocyte load, and preserved CD151-α3 integrin complex assembly, improving podocyte adherence and survival. Our results show that ultrastructural changes in podocytes are major determinants of the hydraulic resistance of the glomerular capillary wall and highlight the mechanism of podocyte loss in kidney disease progression, as well as the mechanisms underlying angiotensin II inhibition.