リポソームカプセル化した2,4,6-トリヒドロキシゲラニルアセトフェノンのラットにおける薬物動態と代謝

Pharmacokinetics and Metabolism of Liposome-Encapsulated 2,4,6-Trihydroxygeranylacetophenone in Rats Using High-Resolution Orbitrap Liquid Chromatography Mass Spectrometry.

• Yamen Alkhateeb
• Qais Bashir Jarrar
• Faridah Abas
• Yaya Rukayadi
• Chau Ling Tham
• Yuen Kah Hay
• Khozirah Shaari

抄録

2,4,6-トリヒドロキシ-3-ゲラニルアセトフェノン（tHGA）は、優れた抗炎症作用を示す生理活性化合物である。しかし、その薬物動態や代謝は未だに評価されていない。本研究では，ラット血漿中のtHGAを定量するために，感度の高いLC-HRMS法を開発し，有効性を検証した。本法は良好な直線性（0.5～80 ng/mL）を示した。精度及び精度は10%以内であった。6匹のラットを3群に分けて薬物動態試験を行った。最初の2群にはそれぞれ未製剤とリポソームカプセル化tHGAを経口投与し、第3群にはリポソームカプセル化tHGAを腹腔内投与した。腹腔内投与時の最大濃度（C），Cに到達するまでの時間（t），消去半減期（t）及び曲線下面積（AUC）は，それぞれ54.6 ng/mL，1.5 h，6.7 h及び193.9 ng/mL-hであった。未製剤と製剤化したtHGAの経口投与では，C値は5.4および14.5 ng/mL，t値はともに0.25 h，t値は6.9および6.6 h，AUC値はそれぞれ17.6および40.7 ng/mL-hであった。リポソーム製剤は、tHGAの相対的な経口バイオアベイラビリティーを9.1％から21.0％へと2.3倍に向上させた。さらに、合計12種類の代謝物が検出され、構造的に特徴づけられた。これらの代謝物は主に酸化生成物とグルクロニドの共役生成物であった。

2,4,6-trihydroxy-3-geranylacetophenone (tHGA) is a bioactive compound that shows excellent anti-inflammatory properties. However, its pharmacokinetics and metabolism have yet to be evaluated. In this study, a sensitive LC-HRMS method was developed and validated to quantify tHGA in rat plasma. The method showed good linearity (0.5-80 ng/mL). The accuracy and precision were within 10%. Pharmacokinetic investigations were performed on three groups of six rats. The first two groups were given oral administrations of unformulated and liposome-encapsulated tHGA, respectively, while the third group received intraperitoneal administration of liposome-encapsulated tHGA. The maximum concentration (C), the time required to reach C (t), elimination half-life (t) and area under curve (AUC) values for intraperitoneal administration were 54.6 ng/mL, 1.5 h, 6.7 h, and 193.9 ng/mL·h, respectively. For the oral administration of unformulated and formulated tHGA, C values were 5.4 and 14.5 ng/mL, t values were 0.25 h for both, t values were 6.9 and 6.6 h, and AUC values were 17.6 and 40.7 ng/mL·h, respectively. The liposomal formulation improved the relative oral bioavailability of tHGA from 9.1% to 21.0% which was a 2.3-fold increment. Further, a total of 12 metabolites were detected and structurally characterized. The metabolites were mainly products of oxidation and glucuronide conjugation.