長寿の成長ホルモン放出ホルモンノックアウトマウスにおけるインスリン感受性

Insulin sensitivity in long-lived growth hormone-releasing hormone knockout mice.

• Fang Zhang
• Mert Icyuz
• Zhenghui Liu
• Michael Fitch
• Liou Y Sun

抄録

これまでの研究では、成長ホルモン放出ホルモン（GHRH）の機能喪失変異がマウスの長寿とインスリン感受性の向上につながることが示されているが、インスリン作用と組織特異的なインスリンシグナル伝達の改善の詳細はほとんどわかっていない。しかし、この健康老化マウスモデルでは、インスリン作用の改善や組織特異的なインスリンシグナル伝達の詳細はほとんどわかっていませんでした。本研究では、成長ホルモン（GH）欠損マウスのインスリン感受性向上のメカニズムを調べるために、高インスリン血中-高血糖クランプを実施した。さらに、ウエスタンブロットを用いて、PI3K-AKTおよびMAPK-ERK1/2カスケードの活性化を介して組織特異的なインスリン活性を評価した。クランプの結果、GHRH マウスでは、高血糖を維持するために必要なグルコース注入速度が、WT 対照群に比べてはるかに高いことが示された。インスリンを介したグルコース産生はほとんど抑制されていたが、GHRH マウスでは、骨格筋および褐色脂肪組織におけるグルコース取り込みが WT 対照群と比較して有意に亢進していた。GHRH マウスでは、インスリンによる PI3K-AKT および MAPK-ERK1/2 シグナルの活性化能が組織特異的に亢進していた。長寿命の GHRH マウスにおける全身性インスリン感受性の向上は、様々な臓器間でのインスリンシグナル伝達カスケードの差異的な活性化と関連している。インスリン感受性の高い組織におけるインスリンの作用が改善されることで、マウスの GH 欠乏による長寿と健康老化の延長効果が促進される可能性がある。

Our previous studies showed that loss-of-function mutation of growth hormone releasing hormone (GHRH) results in increased longevity and enhanced insulin sensitivity in mice. However, the details of improved insulin action and tissue-specific insulin signaling are largely unknown in this healthy-aging mouse model. We conducted hyperinsulinemic-euglycemic clamp to investigate mechanisms underlying enhanced insulin sensitivity in growth hormone (GH) deficient mice. Further, we assessed tissue-specific insulin activity via activation of PI3K-AKT and MAPK-ERK1/2 cascades using western blot. Clamp results showed that the glucose infusion rate required for maintaining euglycemia was much higher in GHRH mice compared to WT controls. Insulin-mediated glucose production was largely suppressed, whereas glucose uptake in skeletal muscle and brown adipose tissue were significant enhanced in GHRH mice compared to WT controls. Enhanced capacity of insulin-induced activation of the PI3K-AKT and MAPK-ERK1/2 signaling were observed in a tissue-specific manner in GHRH mice. Enhanced systemic insulin sensitivity in long-lived GHRH mice is associated with differential activation of insulin signaling cascades among various organs. Improved action of insulin in the insulin sensitive tissues is likely to mediate the prolonged longevity and healthy-aging effects of GH deficiency in mice.