N-アセチルシステインは、ゼブラフィッシュのノルアドレナリンアーチ関連ニューロンには影響を与えず、ベラパミル誘発性心毒性を防止する

N-acetylcysteine prevents verapamil-induced cardiotoxicity with no effect on the noradrenergic arch-associated neurons in zebrafish.

• Qiang Gu
• Jenna Rodgers
• Bonnie Robinson
• Jyotshna Kanungo

抄録

カルシウムチャネル遮断薬（CCB）と心不全との間には強い関連性がある。CCBの毒性は、過剰摂取や基礎疾患により非常によく見られます。また、CCBは神経系にも影響を及ぼすことが示されています。最近、我々は抗酸化物質であるN-アセチルシステイン（NAC）がケタミン誘発性心毒性、発生毒性、神経毒性を抑制することを実証した。機能的には、NACの有益な効果は、細胞カルシウムを増加させる能力に起因していると考えられた。ここで我々は、NACのケタミン毒性に対する予防効果にカルシウムが関与しているとすれば、NACは高血圧の治療に用いられるL型CCBであるベラパミルによって誘発される毒性も改善するのではないかと仮説を立てた。ゼブラフィッシュ胚を使用して、我々は、NACの非存在下で、ベラパミル（100μMまで）用量依存的に心拍数を減少させ、それらの効果は、NACの共処理によって防止されたことを示しています。さらに、NACを2時間投与することで、ベラパミル50μMおよび100μMを18時間投与しても心拍数の低下は改善された。100μMまでのベラパミルおよび1.5mMまでのNACは、心臓近傍に位置するアーチ随伴クラスター（AAC）のノルアドレナリン作動性ニューロンにおけるチロシン水酸化酵素の発現に悪影響を及ぼさなかった。NACは胚のシステインレベルを変化させなかったことから、ベラパミルの毒性に対するNACの有益な効果には、その抗酸化作用が関与していない可能性が示唆された。CCBの毒性を防ぐことができる化合物の探索において、本研究は、ベラパミルの心臓への悪影響に対するNACの保護効果を初めて実証した。

There is a strong association between calcium channel blockers (CCBs) and heart failure. CCB toxicity is very common due to overdose and underlying medical conditions. CCBs also have been shown to affect the nervous system. Recently, we demonstrated that the antioxidant N-acetylcysteine (NAC) prevented ketamine-induced cardiotoxicity, developmental toxicity and neurotoxicity. Functionally, we attributed NAC's beneficial effect to its ability to increase cellular calcium. Here, we hypothesized that if there was an involvement of calcium in NAC's preventative effects on ketamine toxicity, NAC might also ameliorate toxicities induced by verapamil, an L-type CCB used to treat hypertension. Using zebrafish embryos, we show that in the absence of NAC, verapamil (up to 100 μM) dose-dependently reduced heart rate and those effects were prevented by NAC co-treatment. Furthermore, a 2-h treatment with NAC rescued reduction of heart rate induced by pre-treatment of 50 and 100 μM of verapamil for 18 h. Verapamil up to 100 μM and NAC up to 1.5 mM did not have any adverse effects on the expression of tyrosine hydroxylase in the noradrenergic neurons of the arch-associated cluster (AAC) located near the heart. NAC did not change cysteine levels in the embryos suggesting that the beneficial effect of NAC on verapamil toxicity may not involve its antioxidant property. In our search for compounds that can prevent CCB toxicity, this study, for the first time, demonstrates protective effects of NAC against verapamil's adverse effects on the heart.

Published by Elsevier Ltd.