細胞の分化とリプログラミングにおけるゲノムワイドなRループのランドスケープ

Genome-wide R-loop Landscapes during Cell Differentiation and Reprogramming.

• Pengze Yan
• Zunpeng Liu
• Moshi Song
• Zeming Wu
• Wei Xu
• Kuan Li
• Qianzhao Ji
• Si Wang
• Xiaoqian Liu
• Kaowen Yan
• Concepcion Rodriguez Esteban
• Weimin Ci
• Juan Carlos Izpisua Belmonte
• Wei Xie
• Jie Ren
• Weiqi Zhang
• Qianwen Sun
• Jing Qu
• Guang-Hui Liu

抄録

DNA:RNAハイブリッドは、クロマチンとゲノム組織を制御することで、生理的状態と疾患状態の両方で重要な役割を果たしています。細胞の分化や細胞の可塑性を維持するための恒常性については、未だ解明されていません。本研究では、ヒト幹細胞を用いた等原性幹細胞プラットフォームを用いて、多能性細胞とその系統分化誘導細胞のRループ、DNAメチル化、ヒストン修飾、クロマチンへのアクセス性を系統的に解析した。その結果、多能性幹細胞の多能性遺伝子や分化した系統の制御遺伝子では、Rループの一部が共転写的に形成されていることを確認した。特に、分化後も維持されているRループのサブセットは、サイレント多能性遺伝子や望ましくない系統遺伝子の抑制的なクロマチンマークと関連していることがわかった。さらに、再プログラムされた多能性細胞では、細胞起源特異的なRループが最初は存在していたが、連続的な継代によって解消されていた。我々の解析は、細胞の運命決定におけるRループの多面的な役割を示唆しており、細胞の運命記憶と細胞の可塑性を制御するための追加の層として機能する可能性がある。

DNA:RNA hybrids play key roles in both physiological and disease states by regulating chromatin and genome organization. Their homeostasis during cell differentiation and cell plasticity remains elusive. Using an isogenic human stem cell platform, we systematically characterize R-loops, DNA methylation, histone modifications, and chromatin accessibility in pluripotent cells and their lineage-differentiated derivatives. We confirm that a portion of R-loops formed co-transcriptionally at pluripotency genes in pluripotent stem cells and at lineage-controlling genes in differentiated lineages. Notably, a subset of R-loops maintained after differentiation are associated with repressive chromatin marks on silent pluripotency genes and undesired lineage genes. Moreover, in reprogrammed pluripotent cells, cell-of-origin-specific R-loops are initially present but are resolved with serial passaging. Our analysis suggests a multifaceted role of R-loops in cell fate determination that may serve as an additional layer of modulation on cell fate memory and cell plasticity.

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