炎症性サインは、経大動脈的大動脈弁留置後の死亡率の増加と関連している

Inflammatory signatures are associated with increased mortality after transfemoral transcatheter aortic valve implantation.

• Jedrzej Hoffmann
• Silvia Mas-Peiro
• Alexander Berkowitsch
• Felicitas Boeckling
• Tina Rasper
• Konrad Pieszko
• Roberta De Rosa
• Jarosław Hiczkiewicz
• Paweł Burchardt
• Stephan Fichtlscherer
• Andreas M Zeiher
• Stefanie Dimmeler
• Mariuca Vasa Nicotera

抄録

AIMS:

全白血球数の増加により同定される全身性炎症反応は、経カテーテル大動脈弁留置術（TAVI）後の死亡率の強い予測因子であることが示された。しかし、炎症がTAVI後の予後不良の原因となるメカニズムは明らかにされていない。そこで、本研究では、TAVIを受けた重度の大動脈弁狭窄症患者の単施設コホートにおいて、個々の炎症性シグネチャーと循環ミエロイドおよびTリンパ球サブセットの機能的不均一性、および1年生存率への影響を調査することを目的とした。

AIMS: Systemic inflammatory response, identified by increased total leucocyte counts, was shown to be a strong predictor of mortality after transcatheter aortic valve implantation (TAVI). Yet the mechanisms of inflammation-associated poor outcome after TAVI are unclear. Therefore, the present study aimed at investigating individual inflammatory signatures and functional heterogeneity of circulating myeloid and T-lymphocyte subsets and their impact on 1 year survival in a single-centre cohort of patients with severe aortic stenosis undergoing TAVI.

方法と結果:

輸血によるTAVIを受けた重度の症候性大動脈弁狭窄症患者連続129例を対象とした。ベースライン時、TAVI直後、TAVI後24時間目と3日目に血液サンプルを採取し、炎症性バイオマーカーと心臓バイオマーカーの分析を行った。ミエロイドおよびTリンパ球サブセットはフローサイトメトリーを用いて測定した。炎症性パラメータは最初に連続変数として分析し、転帰との関連性および受信機操作特性（ROC）曲線下面積（AUC）≧0.6の場合には、最適なカットオフポイントを用いて値を二分化した。高感度C反応性蛋白（hsCRP; HR=1.37、95% CI: 1.15-1.63; P<0.0001）およびIL-6（HR=1.02、95% CI: 1.01-1.03; P=0.003）を含むベースラインの炎症性パラメータのいくつか、Th2のカウントの低下、およびTh2のカウントの低下を含むベースラインの炎症性パラメータのいくつか、を測定しました。003）、Th2カウントの低下（HR=0.95、95% CI: 0.91-0.99; P=0.009）、Th17細胞の割合の増加（HR=1.19、95% CI: 1.02-1.38; P=0.024）は、12ヶ月の全死因死亡率と関連していた。術後パラメータのうち、TAVI直後の非古典的単球数の増加のみが転帰を予測した（HR=1.03、95％CI：1.01～1.05、P=0.003）。TAVI後48時間以内のSIRS基準の発生は、12ヵ月死亡率との有意な関連を示さなかった（HR=0.57、95％CI：0.13～2.43、P=0.45）。臨床変数と炎症性変数を離散的または二分化した多変量解析では、糖尿病の存在（HR=3.50；95％CI：1.42-8.62；P=0.006）、低左室（LV）駆出率（HR=3.16；95％CI：1.13-2.43；P=0.45）、糖尿病の存在（HR=3.50；95％CI：1.42-8.62；P=0.006）、低左室（LV）駆出率（HR=3.16；95％CI：0.13-2.43；P=0.45）が有意な関連性を示した。16；95％CI：1.35-7.39；P＝0.008）、ベースラインのhsCRP上昇（HR＝5.22；95％CI：2.09-13.01；P＜0.0001）、およびベースラインのTh2細胞数の低さ（HR＝8.83；95％CI：3.02-25.80）は、死亡の有意な予測因子であった。これらのパラメータから算出した線形予測スコアの予後値は、胸部外科学会スコアよりも優れていた（AUC.0.88；95％CI：0.78～0.99 vs. 0.75；95％CI：0.64～0.86；P＝0.036）。)最後に、LVリモデリングの転帰を解析したところ、ROC曲線解析では、TAVI後の有害なリモデリングの予測因子として、Tregs数の低さ（P=0.017、AUC：0.69）とTh17/Treg比の増加（P=0.012、AUC：0.70）が明らかになった。

METHODS AND RESULTS: One hundred twenty-nine consecutive patients with severe symptomatic aortic stenosis admitted for transfemoral TAVI were included. Blood samples were obtained at baseline, immediately after, and 24 h and 3 days after TAVI, and these were analysed for inflammatory and cardiac biomarkers. Myeloid and T-lymphocyte subsets were measured using flow cytometry. The inflammatory parameters were first analysed as continuous variables; and in case of association with outcome and area under receiver operating characteristic (ROC) curve (AUC) ≥ 0.6, the values were dichotomized using optimal cut-off points. Several baseline inflammatory parameters, including high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP; HR = 1.37, 95% CI: 1.15-1.63; P < 0.0001) and IL-6 (HR = 1.02, 95% CI: 1.01-1.03; P = 0.003), lower counts of Th2 (HR = 0.95, 95% CI: 0.91-0.99; P = 0.009), and increased percentages of Th17 cells (HR = 1.19, 95% CI: 1.02-1.38; P = 0.024) were associated with 12 month all-cause mortality. Among postprocedural parameters, only increased post-TAVI counts of non-classical monocytes immediately after TAVI were predictive of outcome (HR = 1.03, 95% CI: 1.01-1.05; P = 0.003). The occurrence of SIRS criteria within 48 h post-TAVI showed no significant association with 12 month mortality (HR = 0.57, 95% CI: 0.13-2.43, P = 0.45). In multivariate analysis of discrete or dichotomized clinical and inflammatory variables, the presence of diabetes mellitus (HR = 3.50; 95% CI: 1.42-8.62; P = 0.006), low left ventricular (LV) ejection fraction (HR = 3.16; 95% CI: 1.35-7.39; P = 0.008), increased baseline hsCRP (HR = 5.22; 95% CI: 2.09-13.01; P < 0.0001), and low baseline Th2 cell counts (HR = 8.83; 95% CI: 3.02-25.80) were significant predictors of death. The prognostic value of the linear prediction score calculated of these parameters was superior to the Society of Thoracic Surgeons score (AUC: 0.88; 95% CI: 0.78-0.99 vs. 0.75; 95% CI: 0.64-0.86, respectively; P = 0.036). Finally, when analysing LV remodelling outcomes, ROC curve analysis revealed that low numbers of Tregs (P = 0.017; AUC: 0.69) and increased Th17/Treg ratio (P = 0.012; AUC: 0.70) were predictive of adverse remodelling after TAVI.

結論:

我々の所見は、特定の既往の炎症性表現型とTAVI後の死亡率の増加とLVリモデリングの悪化との関連性を示している。単球とT細胞の特徴的なシグナルは、重度の大動脈弁狭窄症でTAVIを紹介された患者の術前のリスク層別化を改善するための追加的なバイオマーカーとなる可能性がある。

CONCLUSIONS: Our findings demonstrate an association of specific pre-existing inflammatory phenotypes with increased mortality and adverse LV remodelling after TAVI. Distinct monocyte and T-cell signatures might provide additive biomarkers to improve pre-procedural risk stratification in patients referred to TAVI for severe aortic stenosis.

© 2020 The Authors. ESC Heart Failure published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of the European Society of Cardiology.