繰り返しの麻酔薬曝露の間隔を長くすることで、生後間もないマウスのシナプス変化が長期的に減少することが示唆された

Increasing the interval between repeated anesthetic exposures reduces long-lasting synaptic changes in late postnatal mice.

• Xianshu Ju
• Jianchen Cui
• Yulim Lee
• Sangil Park
• Boohwi Hong
• Sungho Yoo
• Yoon Hee Kim
• Youngkwon Ko
• Chaeseong Lim
• Sun Yeul Lee
• Gi Ryang Kweon
• Jun Young Heo
• Woosuk Chung

抄録

最近の研究では、単一の短時間の麻酔薬曝露が神経発達に影響を与えないことが強く示唆されているが、多重曝露の影響は依然として不明である。残念なことに、「多重曝露」は多様な因子からなる極めて異質な記述子であるため、研究は困難である。1つの潜在的に重要であるが、認識されていない要因は、麻酔薬曝露間の間隔である。間隔の重要性を評価するために、我々は、短い（2時間）または長い（24時間）間隔で3つのセボフルラン暴露（2.5％、1時間）に16,17マウスを露出させた。雄マウスと雌マウスでシナプス伝達、可塑性、タンパク質発現、行動の変化を評価した。短い間隔での曝露により、最後の曝露から5日後に小型抑制性シナプス後電流（mIPSC）周波数が雌に依存して減少することを発見した（対照：18.44±2.86Hz、セボフルラン：14.65±4.54Hz）。また、セボフルラン短時間暴露マウスは、成人時に長期的な行動障害(低活動性、不安)を示した。これらの行動変化は、雌マウスでより強固であったため、抑制性伝達の性に依存した変化と一致した。学習と記憶に変化はなかったが、短時間のセボフルラン暴露もまた、性に依存しない方法でLTPを障害した（対照：171.10 ± 26.90 %、セボフルラン：149.80 ± 26.48 %）。最も重要なことは、長時間のセボフルラン暴露を受けたマウスでは、長期的な結果を見いだすことができなかったことである。我々の研究は、複数回の曝露間の間隔の重要性に関する新たな洞察を提供し、また、複数回の麻酔薬曝露の神経毒性効果は、各曝露間の間隔を単純に増加させることによって減少する可能性があることを示唆している。

While recent studies strongly suggest that a single, short anesthetic exposure does not affect neurodevelopment, the effects of multiple exposures remain unclear. Unfortunately, studying 'multiple exposures' is challenging as it is an extremely heterogeneous descriptor comprising diverse factors. One potentially important, but unrecognized factor is the interval between anesthetic exposures. In order to evaluate the significance of interval, we exposed postnatal day 16,17 mice to three sevoflurane exposures (2.5%, 1hour) with short (2 hours) or long (24 hours) intervals. Changes in synaptic transmission, plasticity, protein expression, and behavior were assessed in male and female mice. We discovered that short-interval exposures induced a female-dependent decrease in miniature inhibitory postsynaptic current (mIPSC) frequency 5 days after the last exposure (control: 18.44 ± 2.86 Hz, sevoflurane:14.65 ± 4.54 Hz). Short-interval sevoflurane exposed mice also displayed long-term behavioral deficits at adult age (hypoactivity, anxiety). These behavioral changes were consistent with the sex-dependent changes in inhibitory transmission, as they were more robust in female mice. Although there was no change in learning and memory, short-interval sevoflurane exposures also impaired LTP in a non-sex-dependent manner (control: 171.10 ± 26.90 %, sevoflurane: 149.80 ± 26.48 %). Most importantly, we were unable to find long-lasting consequences in mice that received long-interval sevoflurane exposures. Our study provides novel insights regarding the significance of the interval between multiple exposures, and also suggests that the neurotoxic effects of multiple anesthetic exposures may be reduced by simply increasing the interval between each exposure.

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