希少な進行性前立腺がん変異型-腺扁平上皮がん、多形巨細胞がん、および肉腫性がん：19例の解析

Gene Fusion Characterization of Rare Aggressive Prostate Cancer Variants - Adenosquamous Carcinoma, Pleomorphic Giant Cell Carcinoma, and Sarcomatoid Carcinoma: An Analysis of 19 Cases.

• Mohamed Alhamar
• Tudor Vladislav
• Steven C Smith
• Yuan Gao
• Liang Cheng
• Laura A Favazza
• Ali M Alani
• Michael M Ittmann
• Nicole D Riddle
• Lisa J Whiteley
• Nilesh S Gupta
• Shannon Carskadon
• Juan C Gomez-Gelvez
• Dhananjay A Chitale
• Nallasivam Palanisamy
• Ondrej Hes
• Kiril Trpkov
• Sean R Williamson

抄録

エーアイエムズ:

我々は、まれな攻撃的な前立腺がんの亜種である腺扁平上皮がん、多形性巨細胞がん、肉腫性がんの分子的基盤を評価した。

AIMS: We evaluated the molecular underpinnings of rare aggressive prostate cancer variants adenosquamous, pleomorphic giant cell, and sarcomatoid carcinomas.

方法と結果:

1つまたは複数の変異を有する19の腫瘍を検索し、ERG免疫組織化学、再発遺伝子融合を標的とした次世代シークエンシングアッセイ、およびERGとBRAFの蛍光in situハイブリダイゼーション（FISH）を実施した。分岐した分化は、肉腫性（n=10）、腺扁平上皮癌（n=7）、多形性巨細胞癌（n=7）であった。5人の患者が1つ以上のバリアントを有していた。4人は転移のみにバリアントを有していた。ERG再配列は9例で検出された（47％、7例はシークエンシングによりTMPRSS2-ERGとGRHL2-ERGの融合を示し、2例はFISHにより欠失による再配列を示した）。これらのうち、ERG免疫組織化学は、腺癌では8/9（89％）で陽性であったが、変異型では5/9（56％、典型的には減少）のみが陽性であった。1人の患者では、FISHが陰性であったにもかかわらず肉腫成分でERG免疫組織化学が偽陽性であった。2人（11％）がBRAF融合（FAM131A-BRAFおよびSND1-BRAF）を有していた。

METHODS AND RESULTS: We retrieved 19 tumors with one or more variant(s) and performed ERG immunohistochemistry, a next-generation sequencing assay targeting recurrent gene fusions, and fluorescence in situ hybridization (FISH) for ERG and BRAF. Divergent differentiation included: sarcomatoid (n=10), adenosquamous (n=7), and pleomorphic giant cell carcinoma (n=7). Five patients had more than one variant. Four had variants only in metastases. ERG rearrangement was detected in 9 (47%, 7 via sequencing, showing TMPRSS2-ERG and one GRHL2-ERG fusion, and 2 via FISH, showing rearrangement via deletion). Of these, ERG immunohistochemistry was positive in the adenocarcinoma for 8/9 (89%) but only 5/9 (56%, typically decreased) in the variant. One patient had false-positive ERG immunohistochemistry in the sarcomatoid component despite negative FISH. Two (11%) harbored BRAF fusions (FAM131A-BRAF and SND1-BRAF).

結論:

ERG遺伝子融合は、これらのまれな前立腺癌変種に従来の前立腺癌に近い頻度で存在する（9/19、47％）。ERG免疫組織化学は通常、腺癌における再配列を検出するが、弱陰性から陰性の染色を伴う亜種組織学では感度が低い。腺扁平上皮型と肉腫型の異型は特に一緒に発生することがある。分子学的評価は、特殊な腫瘍の前立腺の起源を確認するために、選択された症例では追加的な手段となりうる。2つのBRAF遺伝子再配列の存在は、以前にRAFキナーゼ融合が前立腺癌の1～2％で報告されていることから、この遺伝子融合がこのような状況で濃縮されている可能性を示唆している。

CONCLUSIONS: ERG gene fusions are present in these rare prostate cancer variants with a close frequency to conventional prostate cancer (9/19, 47%). ERG immunohistochemistry usually detects rearrangement in the adenocarcinoma but is less sensitive for the variant histology with weak to negative staining. Adenosquamous and sarcomatoid variants particularly can occur together. Molecular assessment may be an additional tool in select cases to confirm prostatic origin of unusual tumors. The presence of 2 BRAF gene rearrangements suggests that this gene fusion may be enriched in this setting, as RAF kinase fusions have been previously reported in 1-2% of prostate cancers.

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