遺伝子モジュール化ネットワークの解析により、.NETの形態素誘導発生のロバスト性が明らかになった

Analysis on gene modular network reveals morphogen-directed development robustness in .

• Shuo Zhang
• Juan Zhao
• Xiangdong Lv
• Jialin Fan
• Yi Lu
• Tao Zeng
• Hailong Wu
• Luonan Chen
• Yun Zhao

抄録

遺伝的頑健性は、遺伝的または非遺伝的な摂動に耐え、表現型の安定性を確保するための重要な特性である。進化的に保存されている拡散性分子の一種であるモルフォゲンは、下流の遺伝子発現を異なる方法で調節することで、方向依存的または濃度依存的に組織パターンを支配している。しかし、モルフォゲンを介した遺伝子制御ネットワークが遺伝的に安定しているかどうかは不明である。本研究では、翅円板のA-P軸に沿った4217個の形態素応答性遺伝子をRNA-seqデータから収集し、12のモジュールにクラスター化した。測定データに数学モデルを適用することで、遺伝子モジュールネットワーク（GMN）を構築し、形態素誘導発生におけるモジュール制御相互作用とロバスト性を解読した。このGMNの漸近的なダイナミクスを計算機解析した結果、形態素誘導型GMNが大多数の遺伝的摂動に対してロバストであることが示され、生物学的実験によりさらに検証された。さらに、この形態素誘導型GMNは、遺伝的な変化以外にも、非遺伝的な摂動（Hh産生量の変化）にも十分に耐えられることを、計算機解析と実験的検証により明らかにした。これらの結果は、形態素誘導型GMNが摂動に強く、翅間板の組織パターニングを適切に行うために重要であることを明確に示している。

Genetic robustness is an important characteristic to tolerate genetic or nongenetic perturbations and ensure phenotypic stability. Morphogens, a type of evolutionarily conserved diffusible molecules, govern tissue patterns in a direction-dependent or concentration-dependent manner by differentially regulating downstream gene expression. However, whether the morphogen-directed gene regulatory network possesses genetic robustness remains elusive. In the present study, we collected 4217 morphogen-responsive genes along A-P axis of wing discs from the RNA-seq data, and clustered them into 12 modules. By applying mathematical model to the measured data, we constructed a gene modular network (GMN) to decipher the module regulatory interactions and robustness in morphogen-directed development. The computational analyses on asymptotical dynamics of this GMN demonstrated that this morphogen-directed GMN is robust to tolerate a majority of genetic perturbations, which has been further validated by biological experiments. Furthermore, besides the genetic alterations, we further demonstrated that this morphogen-directed GMN can well tolerate nongenetic perturbations (Hh production changes) via computational analyses and experimental validation. Therefore, these findings clearly indicate that the morphogen-directed GMN is robust in response to perturbations and is important for to ensure the proper tissue patterning in wing disc.

© The Author(s) 2020.