タンパク質凝集の計算予測プロテオミクス、コンフォメーション特異的アルゴリズム、バイオテクノロジー応用の進歩

Computational prediction of protein aggregation: Advances in proteomics, conformation-specific algorithms and biotechnological applications.

• Jaime Santos
• Jordi Pujols
• Irantzu Pallarès
• Valentín Iglesias
• Salvador Ventura

抄録

タンパク質の凝集は、非ネイティブな分子間接触が形成されてタンパク質が析出することで起こる現象で、広く知られています。タンパク質の凝集は、体力に悪影響を及ぼすにもかかわらず、ポリペプチド鎖の一般的な性質であり、タンパク質の構造や機能とは切り離せないものです。タンパク質の凝集は、神経変性疾患の発症の背後にあり、タンパク質ベースの治療薬の生産における深刻な障害の一つです。計算ツールの開発により、個々のタンパク質の凝集傾向の予測やプロテオーム全体の解析が可能となり、この現象を合理化する新たな道が開かれました。これらの研究により、凝集はタンパク質の進化を促進する主要な力であることが明らかになりました。実際のアルゴリズムは、タンパク質の配列と構造の両方に対応しており、一部のアルゴリズムでは、ネイティブ状態やタンパク質の微小環境の周りのコンフォメーションの変動も考慮しています。このツールボックスは、凝集しやすい領域の同定を支援し、より可溶性で安定なバイオ医薬品の最適化を導くために、コンフォメーションに特化したルーチンを定義することを可能にします。ここでは、予測ツールの出現により、タンパク質の凝集に対する考え方や対処方法がどのように変化したかをレビューします。

Protein aggregation is a widespread phenomenon that stems from the establishment of non-native intermolecular contacts resulting in protein precipitation. Despite its deleterious impact on fitness, protein aggregation is a generic property of polypeptide chains, indissociable from protein structure and function. Protein aggregation is behind the onset of neurodegenerative disorders and one of the serious obstacles in the production of protein-based therapeutics. The development of computational tools opened a new avenue to rationalize this phenomenon, enabling prediction of the aggregation propensity of individual proteins as well as proteome-wide analysis. These studies spotted aggregation as a major force driving protein evolution. Actual algorithms work on both protein sequences and structures, some of them accounting also for conformational fluctuations around the native state and the protein microenvironment. This toolbox allows to delineate conformation-specific routines to assist in the identification of aggregation-prone regions and to guide the optimization of more soluble and stable biotherapeutics. Here we review how the advent of predictive tools has change the way we think and address protein aggregation.

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