腫瘍性傍神経性脳炎および自己免疫性脳炎の病態生理：遺伝子、感染症、およびチェックポイント阻害薬

Pathophysiology of paraneoplastic and autoimmune encephalitis: genes, infections, and checkpoint inhibitors.

• Alberto Vogrig
• Sergio Muñiz-Castrillo
• Virginie Desestret
• Bastien Joubert
• Jérôme Honnorat

抄録

腫瘍性傍神経症候群（PNS）は、中枢神経系および/または末梢神経系のすべての部位に影響を及ぼす可能性のある全身性がんのまれな合併症である。実験的および臨床的データから、PNSの発症は免疫介在性であることが証明されている。それにもかかわらず、これらの病態における免疫寛容性の破壊につながるメカニズムはまだ解明されていない。PNSは、その希少性にもかかわらず、がん免疫、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）の効果、抗体を介した神経障害における神経細胞の攻撃の基礎となるメカニズムの複雑な相互作用を理解するためのユニークな視点を提供しており、治療に関連する可能性を秘めています。特に、ICI治療はPNSを解き放つことができ、PNS関連腫瘍の免疫病理学的特徴は、顕著な腫瘍浸潤リンパ球と生殖中心反応を示す特徴的なものであることが報告されています。興味深いことに、類似の病理学的基質は、ICI感受性および腫瘍学的予後の潜在的なバイオマーカーとしてさらに注目されている。さらに、PNS関連腫瘍の遺伝子解析により、特異的な分子シグネチャーや、腫瘍性タンパク質をコードする遺伝子の変異が明らかになり、免疫原性の高いネオアンチゲンの産生につながっている。PNS以外の自己免疫性脳症（AE）は、顕著な神経精神症状、多様な抗体スペクトル、および癌との緊密な関連性が少ないことを特徴とする最近報告された障害群を構成している。自己免疫性脳症には他の誘因が関与していると考えられています。最近のデータでは、感受性の高い人（自然免疫系の選択的欠損を有する人）における神経学的自己免疫障害の誘発にお いて、先行感染（特に単純ヘルペスウイルス脳炎）が重要であることが明らかになってきています。また，いくつかの AE（例：LGI1-抗体脳炎）では，特定の宿主関連因子（例：ヒト白血球抗原（HLA））との関連が明らかになっている。本稿では，PNS と AE の分野における最新の知見を，特にその誘因と免疫原性に焦点を当てて包括的にレビューする．

Paraneoplastic neurological syndromes (PNSs) are rare complications of systemic cancers that can affect all parts of the central and/or peripheral nervous system. A body of experimental and clinical data has demonstrated that the pathogenesis of PNSs is immune-mediated. Nevertheless, the mechanisms leading to immune tolerance breakdown in these conditions remain to be elucidated. Despite their rarity, PNSs offer a unique perspective to understand the complex interplay between cancer immunity, effect of immune checkpoint inhibitors (ICIs), and mechanisms underlying the attack of neurons in antibody-mediated neurological disorders, with potentially relevant therapeutic implications. In particular, it is reported that ICI treatment can unleash PNSs and that the immunopathological features of PNS-related tumors are distinctive, showing prominent tumor-infiltrating lymphocytes and germinal center reactions. Intriguingly, similar pathological substrates have gained further attention as potential biomarkers of ICI-sensitivity and oncological prognosis. Moreover, the genetic analysis of PNS-associated tumors has revealed specific molecular signatures and mutations in genes encoding onconeural proteins, leading to the production of highly immunogenic neoantigens. Other than PNSs, autoimmune encephalitides (AEs) comprise a recently described group of disorders characterized by prominent neuropsychiatric symptoms, diverse antibody spectrum, and less tight association with cancer. Other triggering factors seem to be involved in AEs. Recent data have shed light on the importance of preceding infections (in particular, herpes simplex virus encephalitis) in inducing neurological autoimmune disorders in susceptible individuals (those with a selective deficiency in the innate immune system). In addition, in some AEs (e.g. LGI1-antibody encephalitis) an association with specific host-related factors [e.g., human leukocyte antigen (HLA)] was clearly demonstrated. We provide herein a comprehensive review of the most recent findings in the field of PNSs and AEs, with particular focus on their triggering factors and immunopathogenesis.

© The Author(s), 2020.