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早期生活の金属曝露は、退行性自閉症スペクトラム障害を持つ子供の細胞の生体エネルギーを異常に調節する
Early life metal exposure dysregulates cellular bioenergetics in children with regressive autism spectrum disorder.
PMID: 32636364 PMCID: PMC7341836. DOI: 10.1038/s41398-020-00905-3.
抄録
神経発達退行（NDR）は、以前に獲得した発達のマイルストーンの損失として現れる自閉症スペクトラム障害（ASD）のサブタイプである。栄養金属および/または有毒金属への暴露の初期の生活の制御異常はASDと関連しているが、金属が神経発達に影響を与える基礎となる生物学的メカニズムは不明のままである。我々は、金属が生体エネルギーの調節障害を介して神経発達に影響を与えるという仮説を立てている。27人のASD症例（NDR症例13人）と7人の通常発達（TD）対照者を対象に、有効な歯質バイオマーカーを用いて出生前および出生後早期の金属曝露を測定した。ミトコンドリア呼吸と解糖は、シーホースXF96を用いて末梢血単核細胞で測定した。ASDの子供はTDの子供と比較して、出生前および出生後の銅（Cu）および出生前のニッケル濃度と銅対亜鉛（Cu/Zn）比が低かった。ASDとNDRを持つ子供は、NDRを持たないASDを持つ子供に比べて、細胞の生体エネルギーに大きな金属関連の障害を示した。ASDとNDRの子供のためのミトコンドリア呼吸は、出生前のマンガン濃度が増加するにつれて減少し、出生前の亜鉛濃度が増加するにつれて増加した;解糖は、出生前のマンガンと鉛および出生後のマンガンへの曝露の増加に伴って減少した。NDRの既往歴のないASDの小児では、スズへの出生後の曝露が増加すると解糖が増加した。ASDを持つ子供の言語とコミュニケーションのスコアは、出生前のCuの露出とCu/Zn比に正に関連していた。この研究は、出生前の栄養金属がASD児の神経発達に重要である可能性を示唆しており、毒性金属への曝露と栄養金属曝露の違いは、特にASDのNDRサブタイプにおいて、細胞の生体エネルギーの調節障害と関連していることを示唆している。
Neurodevelopmental regression (NDR) is a subtype of autism spectrum disorder (ASD) that manifests as loss of previously acquired developmental milestones. Early life dysregulation of nutritional metals and/or exposure to toxic metals have been associated with ASD, but the underlying biological mechanisms by which metals influence neurodevelopment remain unclear. We hypothesize that metals influences neurodevelopment through dysregulation of bioenergetics. Prenatal and early postnatal metal exposures were measured using validated tooth-matrix biomarkers in 27 ASD cases (13 with NDR) and 7 typically-developing (TD) controls. Mitochondrial respiration and glycolysis were measured in peripheral blood mononuclear cells using the Seahorse XF96. Children with ASD demonstrated lower prenatal and postnatal Copper (Cu) and prenatal Nickel concentrations and Copper-to-Zinc (Cu/Zn) ratio as compared with TD children. Children with ASD and NDR showed greater metal-related disruption of cellular bioenergetics than children with ASD without NDR. For children with ASD and NDR mitochondrial respiration decreased as prenatal Manganese concentration increased and increased as prenatal Zinc concentration increased; glycolysis decreased with increased exposure to prenatal Manganese and Lead and postnatal Manganese. For children with ASD without a history of NDR, glycolysis increased with increased postnatal exposure to Tin. Language and communication scores in children with ASD were positively related to prenatal Cu exposure and Cu/Zn ratio. This study suggests that prenatal nutritional metals may be important for neurodevelopment in children with ASD, and that exposure to toxic metals and differences in nutritional metal exposures is associated with dysregulation of cellular bioenergetics, particularly in the NDR subtype of ASD.