ダイナミン関連タンパク質1（Drp1）の欠損は表皮の発育やUVB誘発性アポトーシスには影響しないが、UVB誘発性発がんを促進する

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J. Dermatol. Sci..2020 Jun;S0923-1811(20)30207-3. doi: 10.1016/j.jdermsci.2020.06.009.Epub 2020-06-26.

ダイナミン関連タンパク質1（Drp1）の欠損は表皮の発育やUVB誘発性アポトーシスには影響しないが、UVB誘発性発がんを促進する

Loss of dynamin-related protein 1 (Drp1) does not affect epidermal development or UVB-induced apoptosis but does accelerate UVB-induced carcinogenesis.

Teruki Yanagi
Shinya Kitamura
Keisuke Imafuku
Asuka Suto
Takuya Maeda
Shinya Tanaka
Hiromi Sesaki
Riichiro Abe
Hiroshi Shimizu

PMID: 32636049 DOI: 10.1016/j.jdermsci.2020.06.009.

抄録

背景:

ミトコンドリアの形態は分裂と融合によって制御されている。ダイナミン関連タンパク質1（Drp1、dynamin-1-like protein (Dnml1)）はミトコンドリアの分裂を制御しており、細胞分裂やアポトーシスに関与している。我々は以前、皮膚扁平上皮癌の細胞増殖にDRP1が必須であることを報告した。しかし、正常な表皮・ケラチノサイトにおけるDrp1についてはほとんど知られていませんでした。

BACKGROUND: Mitochondrial morphology is controlled by fission and fusion. Dynamin-related protein 1 (Drp1, dynamin-1-like protein (Dnml1)) regulates mitochondrial fission, which is associated with cell division and apoptosis. We previously reported that DRP1 is indispensable for cell growth in cutaneous squamous cell carcinoma. However, little is known about Drp1 in normal epidermis/keratinocytes.

目的:

我々は、正常表皮/ケラチノサイトにおけるDrp1の機能を調べた。

OBJECTIVES: We investigated the function of Drp1 in normal epidermis/keratinocytes.

方法:

表皮特異的Ｄｒｐ１ノックアウトマウス（ＥＫＯ）を解析した。

METHODS: Epidermis-specific Drp1 knockout (EKO) mice were analyzed.

結果:

EKOマウスの表皮発生は、野生型（WT）マウスの表皮発生と区別がつかなかった。EKOマウスのケラチノサイトのミトコンドリアは伸長も収縮もしていなかった。Drp1をノックダウンしても、正常なヒトケラチノサイトの細胞増殖は低下しなかった。EKOマウスの表皮およびケラチノサイトにおけるUVB誘発性アポトーシスは、in vivoおよびin vitroの両方でWTマウスのそれと差がなかった。慢性UVB照射では、DRP1の欠損は表皮を感作し、皮膚腫瘍の発生を促進した。臨床的には、DRP1は40歳以下の人では太陽に曝された皮膚で非曝された皮膚よりも高発現しているが、60歳以上の人では発現していない。

RESULTS: Epidermal development in the EKO mice were indistinguishable from those in the wild-type (WT) mice. Ultrastructural analysis and immunohistochemistry revealed that the mitochondria of keratinocytes in the EKO mice were neither elongated nor constricted. Drp1 knockdown did not diminish the cell growth of normal human keratinocytes. Both in vivo and in vitro, UVB-induced apoptosis in the EKO epidermis and keratinocytes did not differ from that in the WT mice. In chronic UVB-irradiation, the loss of Drp1 sensitized the epidermis to the development of skin tumors. Clinically, DRP1 is expressed more highly in sun-exposed skin than in non-exposed skin in individuals under age 40, but not in those over age 60.

結論:

EKOマウスは、Drp1が表皮の発育やアポトーシスに影響を与えないことを示している。Drp1は悪性腫瘍において重要な役割を果たしており、Drp1が関与するミトコンドリア動態の分子機構は、悪性角化細胞病変の新たな治療標的となる可能性がある。一方、慢性的なUVB誘発発がんにおけるDrp1の抗腫瘍作用については、さらなる研究が必要である。

CONCLUSION: EKO mice demonstrate that Drp1 is dispensable for the development and apoptosis of the epidermis. Drp1 plays critical roles in malignant tumors; thus, the molecular machinery of mitochondrial dynamics involving Drp1 could be a novel therapeutic target for malignant keratinocytic lesions. On the other hand, the anti-tumorigenic role of Drp1 in chronic UVB-induced carcinogenesis need to be further investigated.