糖尿病分類のための1型糖尿病臨床診断モデルの組織学的検証。

Histological validation of a type 1 diabetes clinical diagnostic model for classification of diabetes.

• A L J Carr
• D J Perry
• A L Lynam
• S Chamala
• C S Flaxman
• S A Sharp
• L A Ferrat
• A G Jones
• M L Beery
• L M Jacobsen
• C H Wasserfall
• M L Campbell-Thompson
• I Kusmartseva
• A Posgai
• D A Schatz
• M A Atkinson
• T M Brusko
• S J Richardson
• B M Shields
• R A Oram

抄録

目的:

糖尿病の誤分類は、1型糖尿病と2型糖尿病の臨床的特徴の重複のために一般的である。最近，臨床情報とバイオマーカー情報を組み合わせた診断モデルが開発され，分類を助けることができるようになってきたが，膵臓病理を用いた検証はされていない．本研究では、組織学的に定義された1型糖尿病に対する臨床診断モデルを評価した。

AIM: Misclassification of diabetes is common due to an overlap in the clinical features of type 1 and type 2 diabetes. Combined diagnostic models incorporating clinical and biomarker information have recently been developed that can aid classification, but they have not been validated using pancreatic pathology. We evaluated a clinical diagnostic model against histologically defined type 1 diabetes.

方法:

膵臓臓器提供者糖尿病ネットワーク（Network for Pancreatic Organ donors with Diabetes：nPOD）のバイオバンクから得られた症例を、1型糖尿病（n"Zs_A0"="Zs_A0"111）と非1型糖尿病（n"Zs_A0"="Zs_A0"42）のどちらかに病理組織学的に分類した。1型糖尿病は、複数のインスリン欠損小島を伴うインスリン含有小島の葉状欠損によって定義された。我々は、臨床的特徴（診断時年齢、BMI）とバイオマーカーデータ[自己抗体、1型糖尿病遺伝リスクスコア（T1D-GRS）]、および受信機演算子特性（AUC-ROC）の曲線下面積によって1型糖尿病を識別するための特異的特徴に基づいて、以前に記述された1型糖尿病診断モデルの識別性能を評価した。

METHODS: We classified cases from the Network for Pancreatic Organ donors with Diabetes (nPOD) biobank as type 1 (n = 111) or non-type 1 (n = 42) diabetes using histopathology. Type 1 diabetes was defined by lobular loss of insulin-containing islets along with multiple insulin-deficient islets. We assessed the discriminative performance of previously described type 1 diabetes diagnostic models, based on clinical features (age at diagnosis, BMI) and biomarker data [autoantibodies, type 1 diabetes genetic risk score (T1D-GRS)], and singular features for identifying type 1 diabetes by the area under the curve of the receiver operator characteristic (AUC-ROC).

結果:

診断モデルは、組織学的に定義された1型糖尿病に対して良好に検証された。臨床的特徴、膵島自己抗体、T1D-GRSを組み合わせたモデルは、1型糖尿病を強く識別し、臨床的特徴単独よりも良好なパフォーマンスを示した（AUC-ROC 0.97 vs. 0.95；P"Zs_A0"="Zs_A0"0.03）。1型糖尿病の組織学的分類は血清C-ペプチドと一致した［中央値＜"Zs_A0"17"Zs_A0"pmol/l（検出限界）対非1型糖尿病1037"Zs_A0"pmol/l；P"Zs_A0"＜"Zs_A0"0.0001］。

RESULTS: Diagnostic models validated well against histologically defined type 1 diabetes. The model combining clinical features, islet autoantibodies and T1D-GRS was strongly discriminative of type 1 diabetes, and performed better than clinical features alone (AUC-ROC 0.97 vs. 0.95; P = 0.03). Histological classification of type 1 diabetes was concordant with serum C-peptide [median < 17 pmol/l (limit of detection) vs. 1037 pmol/l in non-type 1 diabetes; P < 0.0001].

結論:

我々の研究は、臨床的特徴とバイオマーカーを組み合わせた臨床診断モデルが糖尿病の分類を改善する可能性があるという強固な組織学的証拠を提供するものである。我々の研究はまた、C-ペプチドに基づく1型糖尿病の定義が、組織学的定義が不可能な大規模臨床研究で使用できる適切な代替転帰であることを再確認させてくれる。本研究の一部は、Network for Pancreatic Organ Donors Conference（膵臓臓器提供者ネットワーク会議、米国フロリダ州、2019年2月19～22日）およびDiabetes UK Professional Conference（糖尿病英国専門家会議、英国リバプール州、2019年3月6～8日）で抄録形式で発表された。

CONCLUSIONS: Our study provides robust histological evidence that a clinical diagnostic model, combining clinical features and biomarkers, could improve diabetes classification. Our study also provides reassurance that a C-peptide-based definition of type 1 diabetes is an appropriate surrogate outcome that can be used in large clinical studies where histological definition is impossible. Parts of this study were presented in abstract form at the Network for Pancreatic Organ Donors Conference, Florida, USA, 19-22 February 2019 and Diabetes UK Professional Conference, Liverpool, UK, 6-8 March 2019.

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