ジフェンヒドラミンによるTRPA1電流の電圧依存性変調

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Cell Calcium.2020 Jun;90:102245. S0143-4160(20)30087-7. doi: 10.1016/j.ceca.2020.102245.Epub 2020-06-21.

ジフェンヒドラミンによるTRPA1電流の電圧依存性変調

Voltage-dependent modulation of TRPA1 currents by diphenhydramine.

Xianfeng Shen
Qiaochu Wang
Yakang Lin
Koti Sreekrishna
Zhiyuan Jian
Michael X Zhu
Jinbin Tian

PMID: 32634675 DOI: 10.1016/j.ceca.2020.102245.

抄録

ジフェンヒドラミン（DPH）は、アレルギーの治療に広く使われてきました。外用薬として使用すると、DPHは一時的にかゆみや痛みを和らげます。一過性受容体電位型A1（TRPA1）チャネルは、急性および慢性のかゆみや痛みに関与していることが知られているが、DPHがTRPA1の活性に影響を与えるかどうかは不明である。全細胞パッチクランプ記録を用いて、DPHがTRPA1の電圧依存性を調節することを実証した。TRPA1アゴニストと併用すると、DPHはTRPA1の外向き電流を抑制しながら内向き電流を有意に増加させ、チャネルを外向き整流から内向き整流へと変化させた。この効果は、TRPA1が親電子性または非親電子性アゴニストによって活性化された場合でも、マウスとヒトの両方のTRPA1に対して発現した。DPHによるTRPA1の変調はL906C変異体でも維持されたが、L906C変異体はそれ自体がTRPA1の内向き整流を引き起こすことから、DPHによるTRPA1電流の変調には他の作用部位が存在することが示唆された。また、DPHはカプサイシンが誘発するTRPV1電流を部分的に遮断することも明らかにした。これらのデータは、DPHがTRPA1を電圧依存的に変調することで、かゆみや痛みに対する治療効果を発揮する可能性を示唆している。

Diphenhydramine (DPH) has been broadly used to treat allergy. When used as a topical medicine, DPH temporarily relieves itching and pain. Although transient receptor potential type A1 (TRPA1) channel is known to play roles in both acute and chronic itch and pain, whether DPH affects the activities of TRPA1 remains unclear. Using whole-cell patch clamp recordings, we demonstrated that DPH modulates the voltage-dependence of TRPA1. When co-applied with a TRPA1 agonist, DPH significantly enhanced the inward currents while suppressing the outward currents of TRPA1, converting the channel from outwardly rectifying to inwardly rectifying. This effect of DPH occurred no matter TRPA1 was activated by an electrophilic or non-electrophilic agonist and for both mouse and human TRPA1. The modulation of TRPA1 by DPH was maintained in the L906C mutant, which by itself also causes inward rectification of TRPA1, indicating that additional acting sites are present for the modulation of TRPA1 currents by DPH. Our recordings also revealed that DPH partially blocked capsaicin evoked TRPV1 currents. These data suggest that DPH may exert its therapeutic effects on itch and pain, through modulation of TRPA1 in a voltage-dependent fashion.