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GLUT1およびGLUT4の阻害剤としてのフリルチアゾリジンジオン誘導体の構造設計と合成、およびその抗白血病能の評価
Structure guided design and synthesis of furyl thiazolidinedione derivatives as inhibitors of GLUT 1 and GLUT 4, and evaluation of their anti-leukemic potential.
PMID: 32634629 DOI: 10.1016/j.ejmech.2020.112603.
抄録
がん細胞は、増殖に必要な高いエネルギー要求を満たすために、グルコースの取り込みと解糖活性を高めている。細胞膜を介してグルコースと関連するヘキソースの輸送を促進するグルコーストランスポーター（GLUT）は、腫瘍細胞の生存に重要な役割を果たしており、様々な癌で過剰発現している。多くの癌で最も過剰発現しているGLUTであるGLUT1は、有望な抗癌ターゲットとして浮上している。GLUT1 阻害剤を開発するために、我々は新規のフリル-2-メチレンチアゾリジン系化合物（TZD）を合理的に設計、合成、構造的特徴付け、インビトロおよびインビボでの生物学的評価を行った。25種類のTZDのうち、F18とF19はGLUT1を最も強力に阻害した（それぞれIC11.4と14.7μM）。F18はGLUT4に等しく選択的であった（IC 6.8μM）が、F19はGLUT1に特異的であった（GLUT4のIC 152μM）。インシリコリガンド・ドッキング研究では、F18はGLUT1とGLUT4の保存残基と相互作用し、F19はトランスポーターとわずかに異なる相互作用を示した。白血病/リンパ球細胞のin-vitro抗増殖スクリーニングでは、F18はCEM細胞に対して最も致死的であった（1.7μMのCC）。フローサイトメトリー解析の結果、F18はG0-G1期以下の細胞周期の成長を停止させ、壊死とアポトーシスによる細胞死を引き起こすことが明らかになった。ウェスタンブロット解析では、細胞シグナル伝達タンパク質に変化が見られ、細胞増殖の停止と死と一致していた。CEMモデルを用いたin-vivo異種移植試験では、F18は腫瘍の成長を有意に阻害することが示された。
Cancer cells increase their glucose uptake and glycolytic activity to meet the high energy requirements of proliferation. Glucose transporters (GLUTs), which facilitate the transport of glucose and related hexoses across the cell membrane, play a vital role in tumor cell survival and are overexpressed in various cancers. GLUT1, the most overexpressed GLUT in many cancers, is emerging as a promising anti-cancer target. To develop GLUT1 inhibitors, we rationally designed, synthesized, structurally characterized, and biologically evaluated in-vitro and in-vivo a novel series of furyl-2-methylene thiazolidinediones (TZDs). Among 25 TZDs tested, F18 and F19 inhibited GLUT1 most potently (IC 11.4 and 14.7 μM, respectively). F18 was equally selective for GLUT4 (IC 6.8 μM), while F19 was specific for GLUT1 (IC 152 μM in GLUT4). In-silico ligand docking studies showed that F18 interacted with conserved residues in GLUT1 and GLUT4, while F19 had slightly different interactions with the transporters. In in-vitro antiproliferative screening of leukemic/lymphoid cells, F18 was most lethal to CEM cells (CC of 1.7 μM). Flow cytometry analysis indicated that F18 arrested cell cycle growth in the subG0-G1 phase and lead to cell death due to necrosis and apoptosis. Western blot analysis exhibited alterations in cell signaling proteins, consistent with cell growth arrest and death. In-vivo xenograft study in a CEM model showed that F18 impaired tumor growth significantly.
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