マウスピロカルピンを用いた状態てんかんモデルにおけるリポ多糖類の前処理による神経病理と認知障害の変調。

Modulation of neuropathology and cognitive deficits by lipopolysaccharide preconditioning in a mouse pilocarpine model of status epilepticus.

• Tomohiro Ohgomori
• Shozo Jinno

抄録

最近の研究では、状態てんかん後早期のてんかん発生にミクログリアが重要な役割を果たしている可能性が示唆されている。本研究では，リポ多糖類（LPS）によるミクログリアの前処理が，マウスのピロカルピンモデルにおける神経病理と認知障害に及ぼす影響を明らかにすることを目的とした。マウスをSE誘導前にLPS 24"Zs_202F"hの腹腔内注射で治療した。その結果、SE後13日目の野外試験では、LPS前処理によりSE誘発性多動が抑制されることが示された。また、SE導入後14日目のY-maze試験では、LPS前処理によりSE誘発性の作業記憶障害が改善されたことが示された。また、SE後15日目に安楽死させたマウスの海馬では、LPS前処理により神経細胞の損傷の程度が減少した。また、SE後15日目の海馬ミクログリアの遺伝子プロファイルを解析したところ、インターロイキン-1βの発現量はSE誘導により増加したが、LPS前処理により減少した。一方、SE誘導ではファゴサイトーシス関連遺伝子の発現量が増加し、LPS前処理ではさらに発現量が増加した。興味深いことに、LPS前処理により、ファゴサイトーシスに関与することが知られている5D4ケラタン硫酸エピトープを発現する海馬ミクログリアの数的密度が増加した。グルタミン酸シナプスのボクセル密度はSE誘導により増加したが、LPS前処理により減少し、GABA作動性シナプスはこれらの手順では影響を受けなかった。これらの知見は、LPS前処理がSEに関連したシナプス形成異常や認知障害を緩和する可能性があることを示しており、また、SE後早期のミクログリア活性化の調節がてんかん治療の新たな戦略となる可能性を示唆している。

Recent studies indicate that microglia may play a critical role in epileptogenesis during the early post-status epilepticus (SE) period. In this study, we aimed to elucidate the effects of preconditioning of microglia with lipopolysaccharide (LPS) on neuropathology and cognitive deficits in a mouse pilocarpine model of SE. Mice were treated with an intraperitoneal injection of LPS 24 h before SE induction. The open field test at 13 days after SE showed that LPS preconditioning suppressed SE-induced hyperactivity. The Y-maze test at 14 days after SE showed that LPS preconditioning ameliorated SE-induced working memory impairment. The extent of neuronal damage was decreased by LPS preconditioning in the hippocampus of mice euthanized at 15 days after SE. Gene profile analysis of hippocampal microglia at 15 days after SE showed that the expression level of interleukin-1β was increased by SE induction but decreased by LPS preconditioning. By contrast, SE induction increased the expression levels of phagocytosis-related genes, and LPS preconditioning further enhanced their expression. Interestingly, LPS preconditioning increased the numerical density of hippocampal microglia expressing the 5D4 keratan sulfate epitope, a population of cells known to be involved in phagocytosis. The voxel density of glutamatergic synapses was increased by SE induction but decreased by LPS preconditioning, while GABAergic synapses were not affected by these procedures. Our findings indicate that LPS preconditioning may in part alleviate SE-related abnormal synaptogenesis and cognitive deficits, and also suggest that modulation of microglial activation during the early post-SE period may be a novel strategy for epilepsy treatment.

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