また、RNA mA メチルトランスフェラーゼ成分METTL14を欠失させたマウスの自然発症大腸炎モデルを構築した

A new model of spontaneous colitis in mice induced by deletion of an RNA mA methyltransferase component METTL14 in T cells.

• Thomas X Lu
• Zhong Zheng
• Linda Zhang
• Hui-Lung Sun
• Marc Bissonnette
• Haochu Huang
• Chuan He

抄録

背景と目的:

大腸炎のマウスモデルは、炎症性腸疾患（IBD）の病態研究や治療薬の前臨床開発に用いられてきた。様々なエピジェネティック経路がIBDにおいて重要な役割を果たしていることが示されています。可逆的なN-メチルアデノシン（mA）メチル化は、様々な生物学的プロセスに影響を与える転写後の遺伝子制御の新しい層を表している。我々は、T細胞におけるmAライター複合体の重要な構成要素であるMETTL14の欠失が大腸炎の発症にどのように影響するかを研究することを目的としている。

BACKGROUND AND AIMS: Mouse models of colitis have been used to study the pathogenesis of inflammatory bowel disease (IBD) and for pre-clinical development of therapeutic agents. Various epigenetic pathways have been shown to play important regulatory roles in IBD. Reversible N-methyladenosine (mA) methylation represents a new layer of post-transcriptional gene regulation that affects a variety of biological processes. We aim to study how deletion of a critical component of mA writer complex, METTL14, in T cells affects the development of colitis.

方法:

METHODS: Conditional Mettl14 was lineage specifically deleted with CD4-regulated Cre in T cells. Colitis phenotype was determined by H&E staining, colon weight/length ratio and cytokine expression. We additionally utilized T cell transfer model of colitis and adoptive transfer of regulatory T cells. Mice were treated with antibiotics to determine if the colitis could be attenuated.

結果:

T 細胞の METTL14 欠損はマウスに自然結腸炎を誘導した。これは、炎症性細胞浸潤の増加、大腸重量/長さ比の増加、およびTh1およびTh17サイトカインの増加によって特徴づけられた。大腸炎の発症は、野生型T細胞の養子移植が大腸炎の表現型を減衰させたことから、調節性T（T）細胞の機能不全に起因していた。METTL14欠損T細胞は野生型コントロールと比較してRORγt発現が低下していた。METTL14欠損はナイーブT細胞から誘導T細胞への誘導に障害を与えた。抗生物質治療により、大腸炎の発症が顕著に抑制された。

RESULTS: METTL14 deficiency in T cells induced spontaneous colitis in mice. This was characterized by increased inflammatory cell infiltration, increased colonic weight/length ratio and increased Th1 and Th17 cytokines. The colitis development was due to dysfunctional regulatory T (T) cells, as adoptive transfer of wild-type T cells attenuated the colitis phenotype. The METTL14 deficient T cells have decreased RORγt expression compared to wild-type controls. METTL14 deficiency caused impaired induction of naïve T cells into induced T cells. Antibiotic treatment notably attenuated the colitis development.

結論:

ここでは、T細胞におけるRNAメチル化の摂動に基づく自然発症大腸炎の新しいマウスモデルを報告する。大腸炎はT細胞が介在し、マイクロバイオームに依存している。このモデルは、病原経路の解明、腸内マイクロバイオームの寄与を研究し、炎症性腸疾患の治療薬の前臨床試験を行うための新たなツールとなる。

CONCLUSION: Here we report a new mouse model of spontaneous colitis based on perturbation of RNA methylation in T cells. The colitis is T cell-mediated and dependent on the microbiome. This model represents a new tool for elucidating pathogenic pathways, studying the contribution of intestinal microbiome and preclinical testing of therapeutic agents for inflammatory bowel disease.

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