LIN28Bは神経内分泌系前立腺がんの発生を促進する

LIN28B promotes the development of neuroendocrine prostate cancer.

• Jessica M Lovnicki
• Yu Gan
• Tingting Feng
• Yinan Li
• Ning Xie
• Chia-Hao Ho
• Ahn R Lee
• Xufeng Chen
• Lucia Nappi
• Bo Han
• Ladan Fazli
• Jiaoti Huang
• Martin Gleave
• Xuesen Dong

抄録

治療誘発性神経内分泌前立腺がん（t-EPC）は、患者の生存率が低い侵攻性の高い前立腺がんのサブタイプである。新たなエビデンスは、前立腺腺癌細胞がアンドロゲン受容体阻害の存在下で癌幹細胞様シグナルを獲得し、神経内分泌系への再分化を経てt-EPCが進行するとt-EPCが発症することを示している。幹細胞様シグナルが、幹細胞のコアとなる多能性幹細胞遺伝子（LIN28やSOX2など）によって制御されているかどうかは不明である。ここでは、t-EPC患者腫瘍、患者由来の異種移植片、トランスジェニックマウス、細胞モデルにおいて、LIN28BアイソフォームとSOX2の転写が共アップレギュレートされていることを報告する。免疫組織化学により、t-NEPC患者の生検でLIN28BとSOX2タンパク質の発現が上昇していることが確認された。前立腺腺癌とt-EPC細胞モデルを用いて、LIN28Bが茎様遺伝子ネットワーク、神経内分泌バイオマーカー、神経内分泌細胞の形態を誘導することを実証した。CRISPRによりLIN28Bを枯渇させると、t-EPCの腫瘍形成と異種移植片の増殖が抑制された。これらのLIN28Bの機能は、主にlet-7 miRNAの発現を抑制することにより、転写因子HMGA2とHMGA2媒介のSOX2の発現を抑制することを媒介していた。今回の研究により、t-EPCがLIN28B/let-7/SOX2軸を介してがん細胞の幹細胞様遺伝子ネットワークを制御することで発症するメカニズムが明らかになり、LIN28Bがt-EPCの治療標的となる可能性があることが明らかになりました。

Therapy-induced neuroendocrine prostate cancer (t-NEPC) is a highly aggressive subtype of prostate cancer with poor patient survival. Emerging evidence indicates that t-NEPC can develop when prostate adenocarcinoma cells acquire cancer stem-like cell signaling in the presence of androgen receptor inhibition, followed by re-differentiation toward neuroendocrine lineage and subsequent t-NEPC progression. Whether the stem-like signaling is controlled by the core pluripotency stem cell genes (e.g., LIN28 and SOX2) remains unknown. Here, we report that the transcription of LIN28B isoform and SOX2 are co-upregulated in t-NEPC patient tumors, patient-derived xenografts, transgenic mice, and cell models. Immunohistochemistry validated that LIN28B and SOX2 protein expression are elevated in t-NEPC patient biopsies. Using prostate adenocarcinoma and t-NEPC cell models, we demonstrated that LIN28B induces a stem-like gene network, neuroendocrine biomarkers, and neuroendocrine cell morphology. LIN28B depletion by CRISPR inhibited t-NEPC tumorigenesis and xenograft growth. These LIN28B functions were mediated mainly through the suppression of let-7 miRNA expression, resulting in de-repression of the transcription factors HMGA2 and HMGA2-mediated SOX2 expression. This study reveals a mechanism by which t-NEPC can develop through the LIN28B/let-7/SOX2 axis that regulates a cancer cell stem-like gene network, highlighting LIN28B as a potential therapeutic target in t-NEPC.