小脳核のパルバルブミンニューロンの機能障害は、活動性振戦を引き起こす

Dysfunction of parvalbumin neurons in the cerebellar nuclei produces an action tremor.

• Mu Zhou
• Maxwell D Melin
• Wei Xu
• Thomas C Sudhof

抄録

本態性振戦は何百万人もの人が罹患している一般的な脳疾患であるが、この一般的な疾患の根底にある神経細胞のメカニズムはまだ解明されていない。ここでは、シナプス神経伝達物質放出の最速のCa2+センサーであるシナプトタグミン-2をマウスのパルバルブミンニューロンから条件付きで欠失させると、本態性振戦患者の中核症状に似た行動性振戦症候群が生じることを示した。我々は、脳部位特異的、細胞型特異的な遺伝子操作法を用いて、小脳核の興奮性パルバルブミン陽性ニューロンからシナプトタグミン-2を欠失させると、行動性振戦を引き起こすのに十分であることを明らかにした。シナプトタグミン-2の欠失は、小脳核ニューロンから巨大細胞状網状核ニューロンへの投射において、同期的な神経伝達物質放出から非同期的な神経伝達物質放出に変換され、運動時の信号振動を引き起こすことで、行動性振戦を引き起こす可能性があることを明らかにした。小脳核における破傷風トキシンによるシナプス伝達を完全に遮断することで、従来のハーマリン誘発性本態性振戦モデルにおける振戦表現型を逆転させることができ、振戦は救われた。本研究では、行動性振戦の有望な動物モデルを用いて、本態性振戦障害の根底にあると考えられるシナプス回路のメカニズムを明らかにした。

Essential tremor is a common brain disorder affecting millions of people, yet the neuronal mechanisms underlying this prevalent disease remain elusive. Here, we show that conditional deletion of synaptotagmin-2, the fastest Ca2+-sensor for synaptic neurotransmitter release, from parvalbumin neurons in mice causes an action tremor syndrome resembling the core symptom of essential tremor patients. Combining brain region-specific and cell type-specific genetic manipulation methods, we found that deletion of synaptotagmin-2 from excitatory parvalbumin-positive neurons in cerebellar nuclei was sufficient to generate an action tremor. The synaptotagmin-2 deletion converted synchronous into asynchronous neurotransmitter release in projections from cerebellar nuclei neurons onto gigantocellular reticular nucleus neurons, which might produce an action tremor by causing signal oscillations during movement. The tremor was rescued by completely blocking synaptic transmission with tetanus toxin in cerebellar nuclei, which also reversed the tremor phenotype in the traditional harmaline-induced essential tremor model. Using a promising animal model for action tremor, our results thus characterize a synaptic circuit mechanism that may underlie the prevalent essential tremor disorder.