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高感度HPLC-MS/MS法によるチモサポニンA-IIIの薬剤学的および薬物動態の検討透過性と溶解性の悪さに起因する低バイオアベイラビリティー
Biopharmaceutics and Pharmacokinetics of Timosaponin A-III by a Sensitive HPLC-MS/MS Method: Low Bioavailability Resulting from Poor Permeability and Solubility.
PMID: 32634081 DOI: 10.2174/1389201021666200707134045.
抄録
背景:
Timosaponin A-IIIは、Anemarrhena asphodeloides Bge由来の最も有望な活性サポニンの一つであり、経口化学療法剤として、その生物学的・薬物動態の解明が急務となっている。経口化学療法剤として、その薬剤学的・薬物動態を明らかにし、開発の可能性を高めることが急務となっている。
BACKGROUND: Timosaponin A-III is one of the most promising active saponins from Anemarrhena asphodeloides Bge. As an oral chemotherapeutic agent, there is an urgent need to clarify its biopharmaceutics and pharmacokinetics to improve its development potential.
目的:
本研究では、チモサポニンA-IIIのバイオアベイラビリティーを探索し、高感度かつ特異的なHPLC-MS/MS法を用いてその吸収・代謝機構を明らかにした。
OBJECTIVE: This research explores the bioavailability of timosaponin A-III and clarifies its absorption and metabolism mechanisms by a sensitive and specific HPLC-MS/MS method.
方法:
チモサポニンA-IIIをSprague-Dawleyラットに経口投与（20 g/kg）及び静脈内投与（2 mg/kg）し、薬物動態及びバイオアベイラビリティー試験を行った。対照群には同量の通常の生理食塩水を投与した。チモサポニンA-IIIの吸収については、ラット腸管灌流モデルin situおよびCaco-2細胞輸送モデルin vitroで検討した。チモサポニンA-IIIの代謝率をラット肝ミクロソーム培養系で測定した。
METHODS: Pharmacokinetics and bioavailability studies of timosaponin A-III were performed in Sprague-Dawley rats by oral (20 g/kg) and intravenous administration (2 mg/kg). Control group was given the same volume of normal saline. The absorption of timosaponin A-III was investigated in a rat intestinal perfusion model in situ and a Caco-2 cell transport model in vitro. The metabolic rate of timosaponin A-III was determined in a rat liver microsome incubation system.
研究成果:
経口投与後，8時間後のCmaxは120.90±24.97 ng/mL，t1/2は9.94時間であった。チモサポニンA-IIIの4つの腸管セグメントにおける透過係数は4.98から5.42cm/sであり、吸収が困難であることが示された。また、PappBA 3.27±0.64×10-6 cm/sという驚くほど高いチモサポニンA-IIIの輸送が認められたが、P-gp阻害剤によってその効果は消失した。ラット肝ミクロソーム培養試験では、チモサポニンA-IIIはほとんど代謝されず、t1/2は12時間以上であった。 また、溶解度試験ではPBS溶液への溶解度が30.58μg/mLと低かった。
RESULTS: After the oral administration, timosaponin A-III reached Cmax of 120.90 ± 24.97 ng/mL at 8 h, and the t1/2 was 9.94 h. The absolute oral bioavailability of timosaponin A-III is 9.18%. The permeability coefficients of timosaponin A-III in four intestinal segments ranged from 4.98 to 5.42 cm/s, indicating a difficult absorption. A strikingly high transport of timosaponin A-III was found, PappBA 3.27 ± 0.64 × 10-6 cm/s, which was abolished by a P-gp inhibitor. Rat liver microsome incubation studies showed that timosaponin A-III could hardly be metabolized, with a t1/2 of over 12 h. In addition, the solubility test showed a low solubility in PBS solution, 30.58 μg/mL.
結論:
その結果、チモサポニンA-IIIは経口および静脈内投与で低い経口バイオアベイラビリティーを示したが、これはおそらくチモサポニンA-IIIの透過性と溶解性の低さに起因するものと考えられる。本研究は、チモサポニンA-IIIの合理的な臨床使用や薬理・毒性に関する研究の参考になると考えられる。
CONCLUSION: Timosaponin A-III exhibited low oral bioavailability by oral and intravenous admiConclusion: nistration, which was probably caused by its low permeability and solubility. This study may provide a reference for the rational clinical use and further study on the pharmacology or toxicology of timosaponin A-III.
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