疎水性接触の破壊は、膜間の受動的な脂質交換の速度を制限する

Breakage of Hydrophobic Contacts Limits the Rate of Passive Lipid Exchange between Membranes.

• Julia R Rogers
• Phillip L Geissler

抄録

細胞膜間の脂質組成の不均一性を維持することは、生体機能の鍵を握っている。しかし、細胞膜間での個々の分子の受動的な脂質交換という、脂質の適切な分布を維持するための最も単純なプロセスでさえ、実験結果と分子シミュレーションとの間に矛盾があることもあり、詳細な理解は得られていませんでした。我々は、受動的な脂質交換の反応座標を発見することで、これらの矛盾を解消し、脂質交換の律速段階の完全な生物物理学的特徴を明らかにしました。反応座標を特定するためのアプローチは、全原子および粗視化分子動力学シミュレーションを用いて、受動的脂質輸送の基本的なステップである脂質挿入の1000以上の不偏な軌道を得ることができることを利用している。反応座標は、膜と脂質交換体の間の疎水性接触の形成と破壊を測定することがわかった。実験結果と一致し、我々の反応座標の関数としての自由エネルギープロファイルは、挿入のための実質的な障壁を示した。対照的に、脂質の挿入はバリアのないプロセスであると予測されていたが、これまでの計算研究では、反応座標が交換脂質の膜からの変位であると誤って仮定されていた。今回、この反応座標の新たな知見を用いて、脂質交換率の式を定式化し、実験との定量的な比較を可能にした。以上の結果から、脂質交換は疎水性接点の破壊が速度制限因子であることが明らかになり、脂質輸送タンパク質の触媒機能を理解するための基礎が得られた。

The maintenance of heterogeneous lipid compositions among cellular membranes is key to biological function. Yet, even the simplest process that could be responsible for maintaining proper lipid distributions, passive lipid exchange of individual molecules between membranes, has eluded a detailed understanding, due in part to inconsistencies between experimental findings and molecular simulations. We resolve these discrepancies by discovering the reaction coordinate for passive lipid exchange, which enables a complete biophysical characterization of the rate-limiting step for lipid exchange. Our approach to identify the reaction coordinate capitalizes on our ability to harvest over 1000 unbiased trajectories of lipid insertion, an elementary step of passive lipid transport, using all-atom and coarse-grained molecular dynamics simulations. We find that the reaction coordinate measures the formation and breakage of hydrophobic contacts between the membrane and exchanging lipid. Consistent with experiments, free energy profiles as a function of our reaction coordinate exhibit a substantial barrier for insertion. In contrast, lipid insertion was predicted to be a barrier-less process by previous computational studies, which incorrectly presumed the reaction coordinate to be the displacement of the exchanging lipid from the membrane. Utilizing our newfound knowledge of the reaction coordinate, we formulate an expression for the lipid exchange rate to enable a quantitative comparison with experiments. Overall, our results indicate that the breakage of hydrophobic contacts is rate limiting for passive lipid exchange and provide a foundation to understand the catalytic function of lipid transfer proteins.