親油性の力価と薬物動態パラメータへの影響を統合することで、低分子医薬品の最適化の際に多様な化学空間を利用できるようになります

Integrating the Impact of Lipophilicity on Potency and Pharmacokinetic Parameters Enables the Use of Diverse Chemical Space during Small Molecule Drug Optimization.

• Randy R Miller
• Maria Madeira
• Harold B Wood
• Wayne M Geissler
• Conrad E Raab
• Iain J Martin

抄録

親油性は、薬剤の効力だけでなく、未結合の薬剤曝露を決定する多くのパラメータに支配的な影響を与えます。これにもかかわらず、薬物データの大規模なボディの分析は、親油性は用量に一貫した方向性の影響を持っていないことを示しています。これは、薬物動態方程式における個々のパラメータ値に対する親油性の効果の相互作用に基づいて合理化することができる。このことは、親油性が支配的な役割を果たす薬物パラメータの特定の範囲をターゲットとする戦略の有効性を損なうものと考えられる。その結果、私たちの研究組織では、高い未結合曝露量を目標とするために、低い内部クリアランスをスクリーニングするという一般的なアプローチはもはや活用していません。その代わりに、用量を制御する重要なパラメータ比を最適化することで、親油性に偏りの少ないアプローチを提唱しています。これにより、幅広い物理化学的空間の探索が可能となり、創薬の効率が向上すると考えています。

Lipophilicity has a dominant effect on many parameters that determine unbound drug exposure as well as drug potency. Despite this, analysis of a large body of drug data indicates lipophilicity has no consistent directional impact on dose. This can be rationalized based on the interplay of the effects of lipophilicity on individual parameter values in pharmacokinetic equations. We believe this undermines the effectiveness of strategies that target specific ranges for drug parameters for which lipophilicity plays such a dominant role. As a result, our research organization no longer leverages the common approach of screening for low intrinsic clearance to target high unbound exposure . Instead, we advocate for approaches less biased to lipophilicity through optimization of key parameter ratios controlling dose. We believe this improves efficiency in drug discovery by enabling exploration of broad physicochemical space.