TOPSISを用いたPAEsのエストロゲンおよび甲状腺ホルモン活性に関する新しいファーマコフォアモデルとその分子修飾への応用

A novel pharmacophore model on PAEs' estrogen and thyroid hormone activities using the TOPSIS and its application in molecule modification.

• Zhenzhen Han
• Luze Yang
• Meijin Du
• Yu Li

抄録

提案モデルでは、PAEs分子のエストロゲン活性値と甲状腺ホルモン活性値を寸法係数を除去してTOPSIS法で正規化し、各ホルモンの活性を解析して対応する重みを割り当てることで、エストロゲンと甲状腺ホルモンの総合活性値を求めた。この総合活性値を用いて、ホルモン複合活性の5つのファーマコフォアモデルを構築した。Hypol 1が最適なファーマコフォアモデルであり、良好な予測力と有意性を示した。次に、環境重点管理汚染物質中のDBP,DNOP,DMP分子を水素結合ドナーの共通置換反応を行う標的分子として選定した。複合活性と単一活性が有意に低下したPAEs誘導体分子を11個スクリーニングした。PAEsとその誘導体のドッキングパラメータとアミノ酸残基の修飾前後の違いを解析したところ、リガンドと受容体の親密性の低下が甲状腺ホルモンとエストロゲン活性の低下につながっていることがわかった。さらに、モデルの確立は、PAEsのホルモン活性が分子の物理パラメータと一定の線形関係を持つことを示すだけでなく、PAEsの甲状腺ホルモン活性とエストロゲン活性がホルモン結合活性と一致することを示している。この結果は、ホルモンの複合活性を低下させたPAEs修飾スキームの実現可能性を確認し、ホルモンの複合活性のファーマコフォアモデルの構築とPAEs誘導体分子の研究に重要な理論的手法を提供するものである。

In the proposed model, the estrogen activity values and thyroid hormone activity values of PAEs molecules were normalized using the TOPSIS method by eliminating the dimension coefficients, and the comprehensive activity values of estrogen and thyroid hormone were obtained by analyzing the activity of each hormone and assigning the corresponding weight. The five pharmacophore models of hormone combined activity were constructed using the comprehensive activity values. Hypol 1 was the optimal pharmacophore model, showing good predictive power and significance. Then, the DBP, DNOP, and DMP molecules in environmental priority control pollutants were selected as the target molecules to perform common substitution reactions of hydrogen bond donor. Eleven PAEs derivative molecules with significantly reduced combined activity and single activity were screened. In analysis of the differences before and after modification of the docking parameters and amino acid residues before and after modification of PAEs and their derivatives, the reduced closeness between ligand and receptor leads to the decrease of thyroid hormones and estrogen activities. Moreover, the establishment of the models, not only shows that the PAEs hormone activity has certain linear relationships with the physical parameters of molecules but also shows that thyroid hormone activity and estrogen activity of PAEs is consistent with the hormone combined activity. The results confirmed the feasibility of the modified PAEs modification scheme with reduced combined activities of hormones, providing an important theoretical method for the construction of the pharmacophore model of combined activities of hormones and the study of PAEs derivative molecules.