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ミトコンドリアペプチダーゼPITRM1の機能喪失は、ヒトの脳内オルガノイドにおいて、タンパク質毒性ストレスとアルツハイマー病様の病態を誘導することが明らかになった
Loss of function of the mitochondrial peptidase PITRM1 induces proteotoxic stress and Alzheimer's disease-like pathology in human cerebral organoids.
PMID: 32632204 DOI: 10.1038/s41380-020-0807-4.
抄録
ミトコンドリア前駆体の処理・分解に関与するミトコンドリアプロテアーゼであるピトリリシンメタロペプチダーゼ1（PITRM1）の変異は、小脳運動失調、精神病的エピソード、強迫行動、認知機能の低下を特徴とする進行の遅い症候群を引き起こす。ミトコンドリアのプレシークエンス処理の病態解明を目的として、PITRM1ノックアウトヒト人工多能性幹細胞（iPSCs）から作製した大脳皮質ニューロンと大脳オルガノイドを用いて、ミトコンドリアのプレシークエンス処理の病態解明を行った。PITRM1欠損はミトコンドリアのアンフォールドタンパク応答（UPR）を強く誘導し、iPSC由来の神経細胞ではミトコンドリアのクリアランスを促進した。さらに、PITRM1をノックアウトしたニューロンでは、アミロイド前駆体タンパク質とアミロイドβのレベルが増加していることが観察された。しかし、2次元iPSC由来の大脳皮質ニューロン培養では、細胞死もタンパク質凝集も観察されなかった。一方、PITRM1ノックアウトiPSCから作製した大脳オルガノイドは、時間の経過とともに、タンパク質凝集体の蓄積、タウ病理、神経細胞死を含むアルツハイマー病（AD）の病理学的特徴を自発的に発現した。単細胞 RNA 配列解析の結果、PITRM1 をノックアウトした大脳小器官では、すべての細胞タイプでミトコンドリア機能の乱れが見られたが、アストロサイトでは免疫転写シグネチャーが大幅に制御されていた。重要なことは、ミトコンドリアの前処理障害やプロテオティックストレスに対するUPRとミトコンドリアクリアランスの保護的役割を示す証拠を提供することである。ここで、我々は、ミトコンドリアのプレシークエンス処理の障害が UPR の早期活性化を誘発し、それによって細胞質の品質管理経路が調節されるという PITRM1 リンク神経症の新しい概念を提案している。このように、我々の研究は、ミトコンドリア機能と一般的な神経変性性蛋白質障害との間の機序的な関連性を支持するものである。
Mutations in pitrilysin metallopeptidase 1 (PITRM1), a mitochondrial protease involved in mitochondrial precursor processing and degradation, result in a slow-progressing syndrome characterized by cerebellar ataxia, psychotic episodes, and obsessive behavior, as well as cognitive decline. To investigate the pathogenetic mechanisms of mitochondrial presequence processing, we employed cortical neurons and cerebral organoids generated from PITRM1-knockout human induced pluripotent stem cells (iPSCs). PITRM1 deficiency strongly induced mitochondrial unfolded protein response (UPR) and enhanced mitochondrial clearance in iPSC-derived neurons. Furthermore, we observed increased levels of amyloid precursor protein and amyloid β in PITRM1-knockout neurons. However, neither cell death nor protein aggregates were observed in 2D iPSC-derived cortical neuronal cultures. On the other hand, over time, cerebral organoids generated from PITRM1-knockout iPSCs spontaneously developed pathological features of Alzheimer's disease (AD), including the accumulation of protein aggregates, tau pathology, and neuronal cell death. Single-cell RNA sequencing revealed a perturbation of mitochondrial function in all cell types in PITRM1-knockout cerebral organoids, whereas immune transcriptional signatures were substantially dysregulated in astrocytes. Importantly, we provide evidence of a protective role of UPR and mitochondrial clearance against impaired mitochondrial presequence processing and proteotoxic stress. Here, we propose a novel concept of PITRM1-linked neurological syndrome whereby defects of mitochondrial presequence processing induce an early activation of UPR that, in turn, modulates cytosolic quality control pathways. Thus, our work supports a mechanistic link between mitochondrial function and common neurodegenerative proteinopathies.