PAICSは、ヒストン脱アセチラーゼ1/2との相互作用により、胃癌の発癌に寄与し、DNA損傷応答に関与していることが明らかになった

PAICS contributes to gastric carcinogenesis and participates in DNA damage response by interacting with histone deacetylase 1/2.

• Nan Huang
• Chang Xu
• Liang Deng
• Xue Li
• Zhixuan Bian
• Yue Zhang
• Shuping Long
• Yan Chen
• Ni Zhen
• Guohui Li
• Fenyong Sun

抄録

デノボプリン生合成に関与する必須酵素であるホスホリボシルアミノイミダゾールカルボキシラーゼ、ホスホリボシルアミノイミダゾールサクシノカルボキサミド合成酵素（PAICS）は、様々な腫瘍の形成に関与している。しかし、胃がん（GC）におけるPAICSの具体的な生物学的役割や関連メカニズムは明らかにされていません。本研究では、GCにおいてPAICSが有意に高発現していることを初めて明らかにし、PAICSの高発現がGC患者の予後不良と相関していることを明らかにしました。また、PAICSのノックダウンは、GC細胞のアポトーシスを有意に誘導し、in vitroおよびin vivoでのGC細胞の増殖を抑制することを明らかにしました。メカニズム研究では、まず、PAICSがDNA損傷応答に関与していることが明らかになり、GC細胞株でPAICSをノックダウンすると、DNA損傷が誘導され、DNA損傷修復効率が低下することが明らかになりました。さらに、PAICSはヒストン脱アセチル化酵素HDAC1およびHDAC2と相互作用し、PAICS欠損はDAD51の発現を低下させ、HDAC1/2脱アセチル化酵素活性を阻害することでDAD51のDNA損傷部位へのリクルートを阻害し、最終的にはDNA損傷修復を阻害することを明らかにしました。また、PAICS 欠損は、DNA 損傷剤であるシスプラチン（CDDP）に対するGC細胞の感受性をin vitroおよびin vivoの両方で向上させた。以上のことから、PAICSはGCにおいて発がん性の役割を果たしており、GC患者の新たな診断・予後バイオマーカーとして機能していることが明らかになった。

Phosphoribosylaminoimidazole carboxylase, phosphoribosylaminoimidazole succinocarboxamide synthetase (PAICS), an essential enzyme involved in de novo purine biosynthesis, is connected with formation of various tumors. However, the specific biological roles and related mechanisms of PAICS in gastric cancer (GC) remain unclear. In the present study, we identified for the first time that PAICS was significantly upregulated in GC and high expression of PAICS was correlated with poor prognosis of patients with GC. In addition, knockdown of PAICS significantly induced cell apoptosis, and inhibited GC cell growth both in vitro and in vivo. Mechanistic studies first found that PAICS was engaged in DNA damage response, and knockdown of PAICS in GC cell lines induced DNA damage and impaired DNA damage repair efficiency. Further explorations revealed that PAICS interacted with histone deacetylase HDAC1 and HDAC2, and PAICS deficiency decreased the expression of DAD51 and inhibited its recruitment to DNA damage sites by impairing HDAC1/2 deacetylase activity, eventually preventing DNA damage repair. Consistently, PAICS deficiency enhanced the sensitivity of GC cells to DNA damage agent, cisplatin (CDDP), both in vitro and in vivo. Altogether, our findings demonstrate that PAICS plays an oncogenic role in GC, which act as a novel diagnosis and prognostic biomarker for patients with GC.