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チロシルまたはイソロイシルtRNA合成酵素を標的としたフェニルトリアゾール機能化スルファミン酸阻害剤
Phenyltriazole-functionalized sulfamate inhibitors targeting tyrosyl- or isoleucyl-tRNA synthetase.
PMID: 32631562 DOI: 10.1016/j.bmc.2020.115580.
抄録
抗菌剤耐性は、様々な感染症に対する有効な治療法の欠如により、2050年までに癌よりも多くの死亡者を出すことが予想されており、近い将来の大きな脅威の一つと考えられています。新しい抗菌薬の開発は、この問題に取り組むための礎の一つと考えられています。アミノアシルtRNA合成酵素（aaRS）は、新しい治療法を確立するための良いターゲットと考えられています。アミノアシルtRNA合成酵素（aaRS）は、細胞の生存に不可欠であることとは別に、臨床的に有効であることが確認されています。実際、イソロイシルtRNA合成酵素（IleRS）阻害剤であるムピロシンは、MRSA感染症の局所治療薬としてすでに市販されている。しかし、残念なことに、市販後すぐに耐性菌が発生し、臨床での使用が困難となっています。そのため、新たな細胞標的や治療法の改良が急務となっています。Cubist Pharmaceuticals社によるフォローアップ研究は、IleRSを標的とする一連の選択的かつin vivoで活性なアミノアシル-スルファモイルアリルテトラゾール阻害剤（例えば、CB 168）につながった。ここでは、中央のリボースをテトラヒドロピラン環に置換したCubist Pharmaceuticals社の化合物をベースにした新しいIleRSおよびTyrRS阻害剤の合成について説明する。この6員環と合成された類似体の塩基模倣部分を連結するリンカーについて、様々な評価を行った。8つの新規分子のうち、アジドアルキンクリックケミストリーを用いて確立したフェニルトリアゾール部位への3原子スペーサーが、IleRSを阻害するための最適なリンカーであると考えられた。しかし、11（K=88±5.3nM）および36a（K=114±13.5nM）は、既知の高親和性天然アデニル酸中間体類似体であるイソロイシルスルファモイルアデノシン（IleSA, CB 138; K=1.9±4.0nM）およびCB 168と同等の阻害活性を示したが、同程度の阻害活性には至らなかった。そこで、T. thermophilusの既知の結晶構造とムピロシンとの複合体を用いて、11をIleRSの活性部位にドッキングさせた。その結果、CB168やムピロシンと比較して、標的酵素との重要な3'および4'-水酸基相互作用が失われていることが確認され、これが酵素親和性の限定的な低下の理由であることが示唆された。抗菌活性はないものの、構造に基づいたアプローチにより、これらの新規アナログ化合物を構造的に最適化することで、最終的にはaaRS阻害剤が誕生し、抗生物質耐性の問題に取り組むことができると考えています。
Antimicrobial resistance is considered as one of the major threats for the near future as the lack of effective treatments for various infections would cause more deaths than cancer by 2050. The development of new antibacterial drugs is considered as one of the cornerstones to tackle this problem. Aminoacyl-tRNA synthetases (aaRSs) are regarded as good targets to establish new therapies. Apart from being essential for cell viability, they are clinically validated. Indeed, mupirocin, an isoleucyl-tRNA synthetase (IleRS) inhibitor, is already commercially available as a topical treatment for MRSA infections. Unfortunately, resistance developed soon after its introduction on the market, hampering its clinical use. Therefore, there is an urgent need for new cellular targets or improved therapies. Follow-up research by Cubist Pharmaceuticals led to a series of selective and in vivo active aminoacyl-sulfamoyl aryltetrazole inhibitors targeting IleRS (e.g. CB 168). Here, we describe the synthesis of new IleRS and TyrRS inhibitors based on the Cubist Pharmaceuticals compounds, whereby the central ribose was substituted for a tetrahydropyran ring. Various linkers were evaluated connecting the six-membered ring with the base-mimicking part of the synthesized analogues. Out of eight novel molecules, a three-atom spacer to the phenyltriazole moiety, which was established using azide-alkyne click chemistry, appeared to be the optimized linker to inhibit IleRS. However, 11 (K = 88 ± 5.3 nM) and 36a (K = 114 ± 13.5 nM) did not reach the same level of inhibitory activity as for the known high-affinity natural adenylate-intermediate analogue isoleucyl-sulfamoyl adenosine (IleSA, CB 138; K = 1.9 ± 4.0 nM) and CB 168, which exhibit a comparable inhibitory activity as the native ligand. Therefore, 11 was docked into the active site of IleRS using a known crystal structure of T. thermophilus in complex with mupirocin. Here, we observed the loss of the crucial 3'- and 4'- hydroxyl group interactions with the target enzyme compared to CB 168 and mupirocin, which we suggest to be the reason for the limited decrease in enzyme affinity. Despite the lack of antibacterial activity, we believe that structurally optimizing these novel analogues via a structure-based approach could ultimately result in aaRS inhibitors which would help to tackle the antibiotic resistance problem.
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