チオアダタンセリン及びそのジアルキル化生成物の合成と生物学的評価を行った

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Bioorg. Med. Chem. Lett..2020 Aug;30(16):127358. S0960-894X(20)30469-8. doi: 10.1016/j.bmcl.2020.127358.Epub 2020-06-17.

チオアダタンセリン及びそのジアルキル化生成物の合成と生物学的評価を行った

Synthesis and biological evaluation of thioadatanserin and its dialkylated products as partial 5-HTR agonists and 5-HTR antagonists for potential use in depression and anxiety disorders.

Colleen A Evans
Andrea Zuluaga
Diego Vasquez Matute
Sarah Baradaran-Noviri
Natalia Perez-Cervantes
Maxime A Siegler

PMID: 32631554 DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.127358.

抄録

アダタンセリン塩酸塩(2)をLawessonの試薬を用いてトルエン/トリエチルアミン中でチオ化すると、新規化合物である(3r,5r,7r)-N-(2-(4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-イル)エチル)アダマンタン-1-カルボチオアミド(チオアダタンセリン,3)が84-90%の単離収率で得られました。チオアダタンセリンは、NaH/THF中でヨウ化メチルおよび臭化ベンジルとのタンデム二重アルキル化を経て、それぞれ新規なジアルキル化生成物6および7を生成した。7の単結晶構造は1-(2-((E-((3r,5r,7r)-アダマンタン-1-イル)ベンジルチオ)メチレン)アミノ)エチル)-1-ベンジル-4-(ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-ウムブロミドであり、ピペラジン環はピリミジン環と共平面ではない椅子状の構造をとっていることを示しています。チオアダタタンセリンは、5-HTRに対する活性（EC 6.7nM）と5-HTRに対するアンタゴニスト活性（IC 62.3nM）を有する二重の強力な部分アゴニストとして発現し、PathHunter® β-arrestinアッセイでは5-HTR受容体（IC>333333nM）に対して選択的であった。

Thionation of adatanserin hydrochloride (2) with Lawesson's reagent in toluene/triethylamine afforded novel compound, (3r,5r,7r)-N-(2-(4-(pyrimidin-2-yl)piperazin-1-yl)ethyl)adamantane-1-carbothioamide (thioadatanserin, 3) in 84-90% isolated yield. Thioadatanserin underwent a tandem double alkylation with methyl iodide and benzyl bromide in NaH/THF to produce novel dialkylated products 6 and 7 respectively. The single X-ray crystal structure of 7 was determined to be 1-(2-((E- ((3r,5r,7r)-adamantan-1-yl)benzylthio)methylene)amino)ethyl)-1-benzyl-4- (pyrimidin-2-yl)piperazin-1-ium bromide showing that the piperazine ring adopts a chair-like configuration that is not co-planar with the pyrimidine ring. Thioadatanserin emerged as a dual potent partial agonist with activity against 5-HTR (EC 6.7 nM) and antagonist activity against 5-HTR (IC 62.3 nM) and was selective over 5-HTR receptor (IC > 3333 nM) in the PathHunter® β-arrestin assays.