フェナントリジン類似体の発見：ΔFosBホモ二量体およびΔFosB/JunDヘテロ二量体へのDNAの結合を阻害する新規な化学プローブとしてのフェナントリジン類似体の発見

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Bioorg. Med. Chem. Lett..2020 Aug;30(16):127300. S0960-894X(20)30411-X. doi: 10.1016/j.bmcl.2020.127300.Epub 2020-06-06.

フェナントリジン類似体の発見：ΔFosBホモ二量体およびΔFosB/JunDヘテロ二量体へのDNAの結合を阻害する新規な化学プローブとしてのフェナントリジン類似体の発見

Discovery of phenanthridine analogues as novel chemical probes disrupting the binding of DNA to ΔFosB homodimers and ΔFosB/JunD heterodimers.

Yi Li
Zhiqing Liu
Galina Aglyamova
Jianping Chen
Haiying Chen
Mukund Bhandari
Mark A White
Gabrielle Rudenko
Jia Zhou

PMID: 32631520 DOI: 10.1016/j.bmcl.2020.127300.

抄録

転写因子ΔFosBは、乱用薬物、L-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン(l-DOPA)または脳の特定領域でのストレスなどの慢性的な障害に応答して蓄積し、薬物依存症、ジスキネジアおよびうつ病の側面の根底にある長期的な神経および行動の変化を誘発します。このように、低分子化学プローブは、ΔFosBの生物学的機能を調査するために緊急に必要とされています。ここでは、新規なフェナントリジン類似体ZL0220（27）を、ΔFosBホモダイマーおよびΔFosB/JunDヘテロダイマーに対してマイクロモルの阻害活性を有する、活性かつ有望なΔFosBケミカルプローブとして同定したことを述べる。

The transcription factor ΔFosB accumulates in response to chronic insults such as drugs of abuse, L-3,4-dihydroxyphenylalanine (l-DOPA) or stress in specific regions of the brain, triggering long lasting neural and behavioral changes that underlie aspects of drug addiction, dyskinesia, and depression. Thus, small molecule chemical probes are urgently needed to investigate biological functions of ΔFosB. Herein we describe the identification of a novel phenanthridine analogue ZL0220 (27) as an active and promising ΔFosB chemical probe with micromolar inhibitory activities against ΔFosB homodimers and ΔFosB/JunD heterodimers.