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抗線溶性部位特異的ファーマコレーザー治療によるポートワインの汚れの治療のための熱感受性リポソームのインビボ評価
In Vivo Assessment of Thermosensitive Liposomes for the Treatment of Port Wine Stains by Antifibrinolytic Site-Specific Pharmaco-Laser Therapy.
PMID: 32630457 DOI: 10.3390/pharmaceutics12060591.
抄録
抗線溶薬部位特異的ファーマコレーザー療法（SSPLT）は、難治性ポートワイン汚れ（PWS）の実験的治療法である。概念的には、熱感受性リポソームにカプセル化された抗線溶薬は、従来のレーザー治療後に半光凝固PWS血管に形成された血栓に送達されます。抗線溶薬の局所的な放出は軽度の高熱によって誘導され、その結果、血栓症と標的血管の完全な閉塞をもたらす（臨床エンドポイント）。本研究では、トラネキサム酸（TA）を含む20種類の熱感受性リポソーム製剤について、物理化学的特性、TAと脂質の比率、カプセル化効率、および小胞体内のTA濃度を測定した。37℃におけるリポソームの安定性に対する血漿の影響を調べ、フローサイトメトリーを用いて血小板とリポソームの関連性を調べた。レーザー誘導血栓におけるPEG化ホスホコリンリポソームの蓄積を、ハムスター背側スキンフォールドモデルと生体内蛍光顕微鏡を用いて調べた。いずれの製剤も37℃ではTAは放出されなかった。血漿は両方の製剤に対して安定化効果を発揮した。リポソームは血小板との軽度の会合を示した。肯定的なインビトロの結果にもかかわらず、蛍光標識されたリポソームは、リポソームに血栓ターゲティングリガンドをカップリングすることによって解決することができる抗線溶性SSPLTでの使用を正当化するために、ハムスターのレーザー誘導血栓に十分に蓄積されませんでした。
Antifibrinolytic site-specific pharmaco-laser therapy (SSPLT) is an experimental treatment modality for refractory port wine stains (PWS). Conceptually, antifibrinolytic drugs encapsulated in thermosensitive liposomes are delivered to thrombi that form in semi-photocoagulated PWS blood vessels after conventional laser treatment. Local release of antifibrinolytics is induced by mild hyperthermia, resulting in hyperthrombosis and complete occlusion of the target blood vessel (clinical endpoint). In this study, 20 thermosensitive liposomal formulations containing tranexamic acid (TA) were assayed for physicochemical properties, TA:lipid ratio, encapsulation efficiency, and endovesicular TA concentration. Two candidate formulations (DPPC:DSPE-PEG, DPPC:MPPC:DSPE-PEG) were selected based on optimal properties and analyzed for heat-induced TA release at body temperature (T), phase transition temperature (T), and at T > T. The effect of plasma on liposomal stability at 37 °C was determined, and the association of liposomes with platelets was examined by flow cytometry. The accumulation of PEGylated phosphocholine liposomes in laser-induced thrombi was investigated in a hamster dorsal skinfold model and intravital fluorescence microscopy. Both formulations did not release TA at 37 °C. Near-complete TA release was achieved at T within 2.0-2.5 min of heating, which was accelerated at T > T. Plasma exerted a stabilizing effect on both formulations. Liposomes showed mild association with platelets. Despite positive in vitro results, fluorescently labeled liposomes did not sufficiently accumulate in laser-induced thrombi in hamsters to warrant their use in antifibrinolytic SSPLT, which can be solved by coupling thrombus-targeting ligands to the liposomes.