チクングニアウイルス由来E3-E2-E1糖タンパク質複合体の阻害剤としての新規アクリルアミド類の設計・合成・抗ウイルス性評価

Computer-Aided Design, Synthesis, and Antiviral Evaluation of Novel Acrylamides as Potential Inhibitors of E3-E2-E1 Glycoproteins Complex from Chikungunya Virus.

• Gabriel Felipe Silva Passos
• Matheus Gabriel Moura Gomes
• Thiago Mendonça de Aquino
• João Xavier de Araújo-Júnior
• Stephannie Janaina Maia de Souza
• João Pedro Monteiro Cavalcante
• Elane Conceição Dos Santos
• Ênio José Bassi
• Edeildo Ferreira da Silva-Júnior

抄録

チクングニアウイルス（CHIKV）は、関節の腫れや軟骨の損傷を伴う筋骨格系組織の炎症や痛みを特徴とする感染症です。現在のところ、CHIKV感染症を予防・治療するためのワクチンや化学療法剤は開発されていません。本研究では、アクリルアミド誘導体の抗CHIKV活性の可能性を探ることを目的とした。その結果、最も有望な10種類のアクリルアミドが選択され、合成された。細胞毒性MTTアッセイの結果、LQM330, 334, 336は40μMで高い細胞生存率を示すことが確認された。さらに、これらの誘導体は抗CHIKV活性を示し、特に化合物LQM334は81%の阻害値を示した。このようにして、LQM334の潜在的なCHIKV標的を示唆するためにドッキングシミュレーションを行った。その結果、LQM334はE3-E2-E1糖タンパク質複合体に高い親和性を有していることが確認された。さらに、LQM334は、細胞内フローサイトメトリー染色での処理48時間後のCHIKV陽性細胞の割合を74.07から0.88%に減少させた。結論として、すべてのバーチャルシミュレーションは実験結果を裏付けるものであり、LQM334は将来的には新薬設計のための有望な抗CHIKV足場として使用される可能性がある。

Chikungunya virus (CHIKV) causes an infectious disease characterized by inflammation and pain of the musculoskeletal tissues accompanied by swelling in the joints and cartilage damage. Currently, there are no licensed vaccines or chemotherapeutic agents to prevent or treat CHIKV infections. In this context, our research aimed to explore the potential anti-CHIKV activity of acrylamide derivatives. methods were applied to 132 Michael's acceptors toward the six most important biological targets from CHIKV. Subsequently, the ten most promising acrylamides were selected and synthesized. From the cytotoxicity MTT assay, we verified that LQM330, 334, and 336 demonstrate high cell viability at 40 µM. Moreover, these derivatives exhibited anti-CHIKV activities, highlighting the compound LQM334 which exhibited an inhibition value of 81%. Thus, docking simulations were performed to suggest a potential CHIKV-target for LQM334. It was observed that the LQM334 has a high affinity towards the E3-E2-E1 glycoproteins complex. Moreover, LQM334 reduced the percentage of CHIKV-positive cells from 74.07 to 0.88%, 48h post-treatment on intracellular flow cytometry staining. In conclusion, all virtual simulations corroborated with experimental results, and LQM334 could be used as a promising anti-CHIKV scaffold for designing new drugs in the future.