中国の大腸癌における NTRK、POLE、ERBB2、MSI のゲノム変化

Genomic alterations of NTRK, POLE, ERBB2 and MSI status in Chinese colorectal cancers.

• Yun Guo
• Xian-Ling Guo
• Shuang Wang
• Xinyu Chen
• Jiaochun Shi
• Jian Wang
• Kai Wang
• Samuel J Klempner
• Weifeng Wang
• Min Xiao

抄録

背景 大腸癌（CRC）の分子特性の解明が進むにつれ、RAS、BRAF、マイクロサテライト不安定性（MSI）にとどまらず、その必要性に拍車がかかっている。ERBB2 の増幅および突然変異、POLE の突然変異、MSI、NTRK1-3 融合などのゲノム変化は、一致した治療法のターゲットとして浮上してきた。我々は、臨床的にアノテーションされた中国のCRCのコホートを対象に、ゲノムプロファイリングを行い、相対的な標的頻度を調査することを試みた。方法 中国の CRC 患者 609 例から腫瘍とマッチした全血を採取した。抽出されたDNAは、一塩基変異（SNV）、短・長挿入欠失（Indel）、コピー数変異（CNV）、遺伝子再配列を含む450のがん関連遺伝子のゲノム変化のすべてのクラスについて解析された。NGSベースの計算アルゴリズムはまた、腫瘍の突然変異負荷（TMB）とマイクロサテライト不安定性（MSI）の状態を決定した。結果 TP53（76％）、APC（72％）、KRAS（46％）の変異は中国のCRC患者によく見られた。MSI-H CRCコホートでは、NTRK遺伝子融合の有病率が7％程度であることが初めて確認された。コホート全体では、MSIは9％、ERBB2増幅は3％、POLEの病原性変異は1.5％の患者に認められた。このような結果は、欧米の患者で観察された頻度とほぼ同じであった。しかし、POLEはより高い頻度で存在し、大きな腫瘍T細胞浸潤と関連していた。結論 欧米の患者と比較して、我々のコホートではPOLEの突然変異が増加していた。NTRK遺伝子融合の有病率は、MSI-H CRCコホートでは約7％であった。治療成績を向上させるためには、アジアの患者における分子プロファイリングの普及が不可欠である。実践への示唆：CRCにおけるゲノムプロファイリングアッセイの使用が増加していることにより、一致した治療法の恩恵を受ける患者サブセットをより多く同定することが可能になっている。治療法の数が増えるにつれ、すべてのバイオマーカー候補を同時に評価するアッセイが重要になってきている。ここでは、中国のCRC患者におけるゲノムプロファイリングの実現可能性と有用性を早期に支持している。

Background The increasing molecular characterization of colorectal cancers (CRC) has spurred the need to look beyond RAS, BRAF, and microsatellite instability (MSI). Genomic alterations, including ERBB2 amplifications and mutations, POLE mutations, MSI, and NTRK1-3 fusions, have emerged as targets for matched therapies. We sought to study a clinically annotated Chinese cohort of CRC subjected to genomic profiling to explore relative target frequencies. Methods Tumor and matched whole blood from 609 Chinese CRC patients were collected. Extracted DNA was analyzed for all classes of genomic alterations across 450 cancer-related genes, including: single-nucleotide variations (SNV), short and long insertions and deletions (Indel), copy number variations (CNV), and gene rearrangements. NGS-based computational algorithms also determined tumor mutational burden (TMB) and microsatellite instability (MSI) status. Results Alterations in TP53 (76%), APC (72%), and KRAS (46%) were common in Chinese CRC patients. For the first time, NTRK gene fusion's prevalence was observed to be around 7% in the MSI-H CRC cohort. Across the cohort, MSI was found in 9%, ERBB2 amplification in 3%, and POLE pathogenic mutation in 1.5% of patients. Such results mostly parallel frequencies observed in Western patients. However, POLE existed at a higher frequency and was associated with large tumor T-cell infiltration. Conclusion Comparing to the Western counterparts, POLE mutations were increased in our cohort. The prevalence of NTRK gene fusion was around 7% in the MSI-H CRC cohort. Increased adoption of molecular profiling in Asian patients is essential for the improvement of therapeutic outcomes. IMPLICATIONS FOR PRACTICE: The increasing use of genomic profiling assays in CRC has allowed for the identification of a higher number of patient subsets benefiting from matched therapies. With an increase in the number of therapies, assays simultaneously evaluating all candidate biomarkers are critical. Here we provide an early support for the feasibility and utility of genomic profiling in Chinese CRC patients.

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