限界ヒト腎臓の生体外再生のための冷蔵保存による微小血管閉塞の溶解

Lysis of cold-storage-induced microvascular obstructions for ex vivo revitalization of marginal human kidneys.

• Jenna R DiRito
• Sarah A Hosgood
• Melanie Reschke
• Claire Albert
• Laura G Bracaglia
• John R Ferdinand
• Benjamin J Stewart
• Christopher M Edwards
• Anand G Vaish
• Sathia Thiru
• David C Mulligan
• Danielle J Haakinson
• Menna R Clatworthy
• W Mark Saltzman
• Jordan S Pober
• Michael L Nicholson
• Gregory T Tietjen

抄録

リスクの高いドナーからの腎臓は、移植後の合併症の可能性が高いため、毎年何千もの腎臓が廃棄されている。深刻な臓器不足を考えると、これらの臓器の利用率を向上させる必要性が非常に高い。この目的のために、生体外での評価と限界臓器の修復の可能性のあるプラットフォームとして、常温機械灌流（NMP）が浮上してきた。最近の研究では、移植により衰弱した8つのヒト腎臓をNMP上で解析したところ、微小血管の血流を阻害する微小血管閉塞が発見された。しかし、これらの病変の性質や生理的影響は不明であった。ここでは、39例のヒト腎臓を対象とした研究で、ヒト腎臓の長期低温保存が尿細管上皮内にフィブリノーゲンの蓄積を誘導することを明らかにした。腎低温保存中に生体外で、あるいは移植後に生体内で、正常な状態に戻すと、赤血球の凝集や微小血管のプラッギングと関連したフィブリノーゲンの血管内放出が誘発され、その結果、赤血球の凝集や微小血管のプラッギングが抑制された。プラスミノーゲンと組織プラスミノーゲンアクチベーターをNMP中に複合的に投与すると、プラグが溶解し、腎損傷のマーカーが有意に減少し、腎機能の指標が改善され、血管標的ナノ粒子の投与が改善された。我々の研究は、限界臓器における低温貯蔵損傷の新しいメカニズムを示唆しており、すぐにトランスレーショナルな可能性を持つ簡単な治療法を提供している。

Thousands of kidneys from higher-risk donors are discarded annually because of the increased likelihood of complications posttransplant. Given the severe organ shortage, there is a critical need to improve utilization of these organs. To this end, normothermic machine perfusion (NMP) has emerged as a platform for ex vivo assessment and potential repair of marginal organs. In a recent study of 8 transplant-declined human kidneys on NMP, we discovered microvascular obstructions that impaired microvascular blood flow. However, the nature and physiologic impact of these lesions were unknown. Here, in a study of 39 human kidneys, we have identified that prolonged cold storage of human kidneys induces accumulation of fibrinogen within tubular epithelium. Restoration of normoxic conditions-either ex vivo during NMP or in vivo following transplant-triggered intravascular release of fibrinogen correlating with red blood cell aggregation and microvascular plugging. Combined delivery of plasminogen and tissue plasminogen activator during NMP lysed the plugs leading to a significant reduction in markers of renal injury, improvement in indicators of renal function, and improved delivery of vascular-targeted nanoparticles. Our study suggests a new mechanism of cold storage injury in marginal organs and provides a simple treatment with immediate translational potential.

© 2020 The American Society of Transplantation and the American Society of Transplant Surgeons.