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間葉系幹細胞由来のエクソソームマイクロRNA-146aは、LAMC2を介したPI3K/Akt軸を介して卵巣癌細胞のドセタキセルおよびタキサンに対する感受性を増加させる
Exosomal microRNA‑146a derived from mesenchymal stem cells increases the sensitivity of ovarian cancer cells to docetaxel and taxane via a LAMC2‑mediated PI3K/Akt axis.
PMID: 32626953 PMCID: PMC7307828. DOI: 10.3892/ijmm.2020.4634.
抄録
マイクロRNA（miRNA）を含むヒト臍帯間葉系幹細胞（hUCMSCs）からのエクソソームのキャリア役割は、遺伝子治療や薬物治療に関与していると考えられている。本研究の目的は、卵巣癌（OC）におけるhUCMSCs由来エクソソームマイクロRNA-146a（miR-146a）の役割を調べることであった。ドセタキセル(DTX)耐性SKOV3細胞とタキサン耐性A2780細胞を作製した後、hUCMSCsからエクソソームを分離し、化学抵抗性細胞に添加した。マイクロアレイを用いて解析した結果、15種類のエキソプシス発現しているmiRNAのうち、miR-146aの発現がDTX/SKOV3細胞で上昇していることが明らかになった。また、StarBaseデータベースとmiRSearchデータベースを用いた解析により、miR-146aはラミニンγ2(LAMC2)を標的としていることが明らかになり、デュアルルシフェラーゼレポーターアッセイでも確認された。その結果、本研究では、このようにして作製したmiR-146a阻害剤とLAMC2過剰発現ベクターを、それぞれhUCMSCsまたはOC細胞にトランスフェクションし、OC細胞の増殖および化学抵抗性への影響を評価しました。その結果、hUCMSC由来のエクソソームは、OC細胞の増殖と化学抵抗性を低下させた。さらに、miR-146aの発現をノックダウンしたhUCMSC由来エクソソームは、LAMC2を介したPI3K/Aktシグナル伝達経路を介して、OC細胞の増殖と化学抵抗性を増加させた。
The carrier role of exosomes from human umbilical cord mesenchymal stem cells (hUCMSCs) containing microRNAs (miRNAs) has been implicated in gene and drug therapy. The aim of the present study was to investigate the role of exosomal microRNA‑146a (miR‑146a) from hUCMSCs in ovarian cancer (OC). Following the generation of docetaxel (DTX)‑resistant SKOV3 cells and taxane‑resistant A2780 cells, exosomes were isolated from hUCMSCs and added to the chemoresistant cells. Microarray analysis revealed that miR‑146a expression was upregulated in DTX/SKOV3 cells among 15 ectopically expressed miRNAs. Analysis using the StarBase and miRSearch databases demonstrated that miR‑146a targeted laminin γ2 (LAMC2), which was further verified using dual‑luciferase reporter assays. Subsequently, miR‑146a inhibitor or LAMC2 overexpression vectors were transfected into hUCMSCs or OC cells, respectively, and their effects on growth and chemoresistance in OC cells were assessed. The hUCMSC‑derived exosomes reduced cell growth and chemoresistance in OC. Furthermore, hUCMSC‑derived exosomes with miR‑146a expression knocked down increased OC cell growth and chemoresistance, which was mediated by the PI3K/Akt signaling pathway via LAMC2.