セルトラリンによるオートファジーフラックスの阻害は、死の受容体5のアップレギュレーションを介して肺癌におけるTRAIL抵抗性を減衰させる

Inhibition of autophagy flux by sertraline attenuates TRAIL resistance in lung cancer via death receptor 5 upregulation.

• Kazi Mohammad Ali Zinnah
• Jae-Won Seol
• Sang-Youel Park

抄録

Tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)は、正常細胞に大きな毒性を与えずにがん細胞を選択的に死滅させることができることから、がん治療のターゲットとして期待されています。しかし、がん細胞は死の受容体を発現していないため、TRAILに対して高い耐性を持つことが知られています。そのため、TRAILの効果を回復させる薬剤の開発が重要である。セルトラリンは抗がん作用を有する抗うつ薬である。我々の知る限りでは、今回の研究は、TRAIL耐性肺がん細胞において、サートラリンがオートファジーを阻害し、死の受容体5（DR5）の発現を増加させることを初めて明らかにしたものである。また、オートファジー阻害剤である3-メチルアデニンとクロロキンを用いてオートファジーを阻害すると、DR5の発現が上昇し、TRAILによるアポトーシスが促進されることが確認された。また、DR5発現をサイレンシングすることで、TRAILを介したアポトーシスを抑制することができ、TRAILを介したアポトーシスにおけるDR5の役割が示唆された。全体的に、セルトラリンはAMP活性化プロテインキナーゼリン酸化のダウンレギュレーションを介してTRAIL媒介のアポトーシスを増強し、その結果、オートファジーフラックスの阻害、DR5発現のアップレギュレーション、およびアポトーシスのカスパーゼカスケードの活性化をもたらした。これらのデータから、セルトラリンはヒト肺がん細胞をTRAILに感作するために用いられる可能性があることが示唆され、うつ病を有するがん患者の治療オプションとしても有用であることが示唆された。

Tumor necrosis factor‑related apoptosis‑inducing ligand (TRAIL) is a potential target for cancer therapy, owing to its ability to selectively kill cancer cells without causing significant toxicity to normal cells. However, due to the lack of death receptor expression, cancer cells can become highly resistant to TRAIL. Hence, it is vital to develop agents that restore TRAIL efficacy. Sertraline is an antidepressant drug with anticancer properties. To the best of our knowledge, this is the first study to demonstrate that sertraline inhibits autophagic flux and increases the expression of death receptor 5 (DR5) on TRAIL‑resistant lung cancer cells. Inhibition of autophagy using autophagy inhibitors 3‑methyladenine and chloroquine upregulated the expression of DR5 and enhanced TRAIL‑induced apoptosis, as confirmed by the increase of pro‑apoptotic proteins caspase‑8 and caspase‑3. Silencing DR5 expression using DR5 small interfering RNA prevented sertraline‑induced TRAIL‑mediated apoptosis, indicating the role of DR5 in TRAIL‑mediated apoptosis. Overall, sertraline enhanced TRAIL‑mediated apoptosis via the downregulation of AMP‑activated protein kinase phosphorylation, resulting in the inhibition of autophagic flux, upregulation of DR5 expression, and activation of the apoptotic caspase cascade. These data suggested that sertraline could be used to sensitize human lung cancer cells to TRAIL, while also serving as a therapeutic option in cancer patients with depression.