アゾール系殺菌剤のCYP3A4を介した代謝の予測と特性評価：融合グリッドテンプレート*システムの応用

Prediction and Characterization of CYP3A4-mediated Metabolisms of Azole Fungicides: an Application of the Fused-grid Template* system.

• Yasushi Yamazoe
• Takashi Yamada
• Kiyoshi Nagata

抄録

ヒトのCYP3A4は、多様な疎水性化学物質の代謝に関与しています。CYP3A4と相互作用することが知られているアゾール系殺菌剤のデータを用いて、まずCYP3A4テンプレートシステムの適用性を確認し、テンプレート上での相互作用を忠実に再現しました。その後、20数種類の農薬アゾールをTemplateシステムに適用した。適用したアゾール立体異性体は、タラロゾールを除くすべてのアゾール立体異性体が、トリアゾールまたはイミダゾール部分の窒素原子を介して相互作用し、3つの重要な相互作用を満たすことで安定して阻害作用を発揮した。また，CYP3A4を介した酸化については，テンプレート上のアゾール系農薬のエナンチオマーとジアステレオマーの間で明確な区別が示唆された。このように、立体異性体はそれぞれの代謝の立体選択的プロファイルを持つことが示唆された。しかし、CYP3A4テンプレートシステムを用いて得られた各アゾールの代謝プロファイルは、ラットで報告されている代謝プロファイルと類似していた。これらの結果は、ラットおよびヒトにおけるほとんどのアゾール系農薬の代謝にCYP3Aが大きな役割を果たしていることを示唆している。遊離トリアゾールは、実験動物およびヒトにおいて、トリアゾールと残りの主要構造の間にメチレンスペーサーを有するアゾール系殺菌剤の代謝物である。シミュレーション実験の間に、トリアゾールと主炭素骨格の間のメチレンスペーサーの酸化のための配置が、テンプレ上で試験されたアゾール系殺菌剤全体で利用可能であることが判明した。トリアゾール放出につながるこの反応の発生は、このようにCYP3A形態の可能性のある関与との関連で議論される。

Human CYP3A4 is involved in metabolisms of diverse hydrophobic chemicals. Using the data of therapeutic azole fungicides known to interact with CYP3A4, applicability of CYP3A4 Template system was first confirmed to reconstitute faithfully the interaction on Template. More than twenty numbers of pesticide azoles were then applied to the Template system. All the azole stereo-isomers applied, except for talarozole, interacted through nitrogen atoms of triazole or imidazole parts and sat stably for inhibitions through fulfilling three-essential interactions. For their CYP3A4-mediated oxidations, clear distinctions were suggested among the enantiomers and diastereomers of azole pesticides on Templates. Thus, the stereoisomers would have their-own regio- and stereo-selective profiles of the metabolisms. A combined metabolic profile of each azole obtained with CYP3A4 Template system, however, resembled with the reported profile of the metabolism in rats. These results suggest the major roles of CYP3A forms on the metabolisms of most of azole pesticides in both rats and humans. Free triazole is a metabolite of azole fungicides having a methylene-spacer between triazole and the rest of the main structures in experimental animals and humans. During the simulation experiments, a placement for the oxidation of a methylene spacer between the triazole and main carbon-skeleton was found to be available throughout the azole fungicides tested on Template. The occurrence of this reaction to lead to triazole-release is thus discussed in relation to the possible involvement of CYP3A forms.

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