吸入粒子に対する病理学的反応における免疫細胞の分極化

Polarization of Immune Cells in the Pathologic Response to Inhaled Particulates.

• Qiang Ma

抄録

免疫細胞の分極は、微生物免疫、炎症、腫瘍形成、組織修復および線維化に関連した宿主応答において一般的に観察される。このプロセスにおいて、免疫細胞は、異なるプログラムを採用し、特定のシグナルに応答して特殊な機能を実行する。蓄積された証拠は、マイクロおよびナノサイズの微粒子の吸入が、時間および文脈に依存した方法で肺のバリア免疫プログラムを活性化することを示しており、これには1型および2型の炎症、Tヘルパー（Th）17細胞、調節性T細胞（Treg）、自然リンパ球（ILC）、および骨髄由来サプレッサー細胞（MDSC）応答が含まれ、これらの応答はいくつかの主要な免疫細胞タイプの分極を強調している。これらの応答は、生理学的条件下での肺のクリアランスと修復を促進する。曝露が持続し、クリアランス能力を圧倒すると、炎症の慢性的な進行と線維化や癌などの進行性疾患の発症を促進する。このように、不溶性微粒子に対する肺の反応は、非感染性で持続的な暴露が免疫細胞の分極を刺激して動的な炎症反応や免疫反応をオーケストレーションし、肺や胸膜の慢性炎症、線維化、悪性腫瘍を引き起こすという特徴的な疾患プロセスを表している。粒子とそれに関連する疾患転帰には大きなばらつきがあるにもかかわらず、吸入された粒子に対する初期反応は多くの場合、共通の経路をたどる。初期の反応は、M1マクロファージによる積極的な貪食と好中球の増援を特徴とするタイプ1の炎症に支配されたバリア免疫反応を伴うが、これらはいずれもTh1および前炎症性サイトカインを燃料としている。急性炎症には、専門化されたプロ分解メディエーター（SPM）とタイプ2のサイトカイン、およびM2マクロファージとTh2リンパ球を含む細胞を介して媒介される分解および組織修復が直ちに続きます。多くの粒子や繊維は食細胞によって消化されないため、多くの場合、組織修復は延長されたり不完全になったりし、2型炎症が亢進し、間質性線維化、肉芽腫形成、および腫瘍形成を促進する。最近の研究では、吸入された微粒子によって引き起こされる病態にTh17-、Treg-、ILC-、MDSCを介した応答が関与していることも明らかになってきている。本レビューでは、吸入された微粒子と肺の免疫機能との間の相互作用を理解する上での進歩をまとめたものであり、特に微粒子によって誘発される免疫細胞の分極と、肺の慢性炎症、線維化、および癌の発生におけるその役割に焦点を当てている。

Polarization of immune cells is commonly observed in host responses associated with microbial immunity, inflammation, tumorigenesis, and tissue repair and fibrosis. In this process, immune cells adopt distinct programs and perform specialized functions in response to specific signals. Accumulating evidence indicates that inhalation of micro- and nano-sized particulates activates barrier immune programs in the lung in a time- and context-dependent manner, including type 1 and type 2 inflammation, and T helper (Th) 17 cell, regulatory T cell (Treg), innate lymphoid cell (ILC), and myeloid-derived suppressor cell (MDSC) responses, which highlight the polarization of several major immune cell types. These responses facilitate the pulmonary clearance and repair under physiological conditions. When exposure persists and overwhelms the clearance capacity, they foster the chronic progression of inflammation and development of progressive disease conditions, such as fibrosis and cancer. The pulmonary response to insoluble particulates thus represents a distinctive disease process wherein non-infectious, persistent exposures stimulate the polarization of immune cells to orchestrate dynamic inflammatory and immune reactions, leading to pulmonary and pleural chronic inflammation, fibrosis, and malignancy. Despite large variations in particles and their associated disease outcomes, the early response to inhaled particles often follows a common path. The initial reactions entail a barrier immune response dominated by type 1 inflammation that features active phagocytosis by M1 macrophages and recruitment of neutrophils, both of which are fueled by Th1 and proinflammatory cytokines. Acute inflammation is immediately followed by resolution and tissue repair mediated through specialized pro-resolving mediators (SPMs) and type 2 cytokines and cells including M2 macrophages and Th2 lymphocytes. As many particles and fibers cannot be digested by phagocytes, resolution is often extended and incomplete, and type 2 inflammation becomes heightened, which promotes interstitial fibrosis, granuloma formation, and tumorigenesis. Recent studies also reveal the involvement of Th17-, Treg-, ILC-, and MDSC-mediated responses in the pathogenesis caused by inhaled particulates. This review synopsizes the progress in understanding the interplay between inhaled particles and the pulmonary immune functions in disease pathogenesis, with focus on particle-induced polarization of immune cells and its role in the development of chronic inflammation, fibrosis, and cancer in the lung.

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