細胞エネルギー代謝とヒアルロナン合成

Cell Energy Metabolism and Hyaluronan Synthesis.

• Ilaria Caon
• Arianna Parnigoni
• Manuela Viola
• Evgenia Karousou
• Alberto Passi
• Davide Vigetti

抄録

ヒアルロナン（HA）は、基質として二リン酸ウリジン（UDP）-グルクロン酸（UDP-GlcUA）およびUDP-アセチルグルコサミン（UDP-GlcNAc）を用いて、細胞外マトリックス（ECM）の3つのヒアルロナン合成酵素（HAS）によって合成される細胞外マトリックス（ECM）の直鎖状グリコサミノグリカン（GAG）です。HAの生産は、主にヒアルロナン合成酵素2（HAS2）によって制御され、それはエピジェネティクスから転写および翻訳後修飾まで、異なるレベルで制御することができます。HA生合成はエネルギーを消費するプロセスであり、HA異化作用とともに、代謝恒常性の維持に強く関連しています。UDP-糖の細胞質プールは、HA合成に不可欠です。UDP-GlcNAc は重要な栄養センサーであり、HAS2 を含む多くの細胞質タンパク質の-GlcNA シリル化のためのドナー基質として機能します。この翻訳後修飾は、膜中のHAS2を安定化し、HA産生を増加させる。逆に、ＨＡＳ２は、低いＡＴＰ／ＡＭＰ比によって活性化されるマスター代謝調節因子であるＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）によってリン酸化され、ＨＡの分泌を阻害することができる。同様に、HAS2の発現と細胞周囲被膜内のHAの沈着は、もう一つの重要なエネルギーセンサーであるサーチュイン1（SIRT1）によって阻害され、栄養素の利用可能性とHA代謝の間の緊密な関係を確認した。

Hyaluronan (HA) is a linear glycosaminoglycan (GAG) of extracellular matrix (ECM) synthesized by three hyaluronan synthases (HASes) at the plasma membrane using uridine diphosphate (UDP)-glucuronic acid (UDP-GlcUA) and UDP-acetylglucosamine (UDP-GlcNAc) as substrates. The production of HA is mainly regulated by hyaluronan synthase 2 (HAS2), that can be controlled at different levels, from epigenetics to transcriptional and post-translational modifications. HA biosynthesis is an energy-consuming process and, along with HA catabolism, is strongly connected to the maintenance of metabolic homeostasis. The cytoplasmic pool of UDP-sugars is critical for HA synthesis. UDP-GlcNAc is an important nutrient sensor and serves as donor substrate for the -GlcNAcylation of many cytosolic proteins, including HAS2. This post-translational modification stabilizes HAS2 in the membrane and increases HA production. Conversely, HAS2 can be phosphorylated by AMP activated protein kinase (AMPK), a master metabolic regulator activated by low ATP/AMP ratios, which inhibits HA secretion. Similarly, HAS2 expression and the deposition of HA within the pericellular coat are inhibited by sirtuin 1 (SIRT1), another important energetic sensor, confirming the tight connection between nutrients availability and HA metabolism.