BCL-2ファミリーのタンパク質阻害剤ABT-737は、EBV関連の移植後リンパ増殖性障害の治療のための追加ツールとして有用である

The BCL-2 family protein inhibitor ABT-737 as an additional tool for the treatment of EBV-associated post-transplant lymphoproliferative disorders.

• Aude Robert
• Anaïs Pujals
• Loetitia Favre
• Justine Debernardi
• Joëlle Wiels

抄録

移植後リンパ増殖性障害（PTLD）およびバーキットリンパ腫（BL）は、エプスタインバーウイルス（EBV）感染に強く関連するB細胞悪性腫瘍である。これらのリンパ増殖性疾患では、EBV感染により抗アポトーシスタンパク質BCL-2の発現が亢進します。BCL-2の化学的保護効果を考えると、EBV陽性B細胞悪性腫瘍の新たな治療戦略の魅力的なターゲットとなっている。本研究では、BCL-2、BCL-X(L)およびBCL-wの阻害剤であるABT-737が、EBV陽性リンパ芽球細胞株（PTLDモデル）においてin vitroで強くアポトーシスを誘導することを示したが、BLは感受性が低かった。ABT-737はPTLDの異種移植マウスでは腫瘍の増殖を抑制し、全生存期間を延長したが、BLの異種移植マウスでは効果がなかった。ABT-737と低用量のシクロホスファミド（BL患者に対する従来のCHOP化学療法の主要成分である）との併用は、治療中の腫瘍増殖を減少させたが、BL xenograftマウスの全生存期間の改善には至らなかった。対照的に、PTLD治療の主要な選択肢の一つであるABT-737とリツキシマブの併用療法は非常に効率的であり、PTLD異種移植マウスでは約70％の寛解が誘導された。これらの結果は、BCL-2を標的とした薬剤を単独で、あるいは他の従来の薬剤と組み合わせて使用することが、移植後のEBV陽性Bリンパ増殖性疾患に対する新たな有望なアプローチであることを示唆している。

Post-transplant lymphoproliferative disorders (PTLD) and Burkitt lymphoma (BL) are B-cell malignancies strongly associated with Epstein-Barr virus (EBV) infection. In these lymphoproliferative disorders, EBV infection induces an increase in the expression of the anti-apoptotic protein BCL-2. Given its chemoprotective effect, BCL-2 constitutes an attractive target for new therapeutic strategies for EBV-positive B-cell malignancies. Here, we show that ABT-737, a small inhibitor of BCL-2, BCL-X(L), and BCL-w, strongly induced apoptosis in vitro in EBV-positive lymphoblastoid cell lines (which is a model for PTLD), whereas BL was less sensitive. ABT-737 reduced tumor growth and increased the overall survival of mice in a xenograft model of PTLD but had no effect on BL xenograft mice. ABT-737 combined with a low dose of cyclophosphamide, a major component of the conventional CHOP chemotherapy regimen for BL patients, reduced tumor growth during treatment but failed to improve the overall survival of BL xenograft mice. By contrast, the combination of ABT-737 and rituximab, one of the main options for the treatment of PTLD, was highly efficient and induced approximately 70% remission in PTLD xenograft mice. These results suggest that the use of agents targeting BCL-2, either alone or in combination with other conventional drugs, represents a novel promising approach for post-transplant EBV-positive B lymphoproliferative disorders.

This article is protected by copyright. All rights reserved.