ヒト回腸オルガノイドモデルは、低分子医薬品に関連した下痢の臨床発生率を再現している

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Toxicol In Vitro.2020 Jul;68:104928. S0887-2333(20)30478-1. doi: 10.1016/j.tiv.2020.104928.Epub 2020-07-03.

ヒト回腸オルガノイドモデルは、低分子医薬品に関連した下痢の臨床発生率を再現している

Human ileal organoid model recapitulates clinical incidence of diarrhea associated with small molecule drugs.

David G Belair
Richard J Visconti
Miyoun Hong
Mathieu Marella
Matthew F Peters
Clay W Scott
Kyle L Kolaja

PMID: 32622998 DOI: 10.1016/j.tiv.2020.104928.

抄録

薬物誘発性胃腸毒性（GIT）は、治療上の緊急性の高い一般的な有害事象であり、投与に悪影響を及ぼし、患者の有効性と治療選択肢を制限する可能性がある。患者の多様性に対応し、腸のミクロ生理学を模倣し、薬剤誘発性GITを正確に予測するためには、GITのin vitro試験法が必要である。ヒト初代回腸オルガノイド（「エンテロイド」と呼ばれる）は、腸管幹細胞の増殖と腸上皮に存在する複数の細胞タイプへの分化を刺激するのに有用であることが証明されています。エンテロイドは、腸の生物学的特徴を明らかにし、疾患の発症に関与するシグナル伝達を可能にしてきた。ここでは、4 人の健康なヒトドナーから腸管を分化させ、腸管上皮マーカーであるリゾチーム、クロモグラニン A、ムチン、スクラーゼイソマルターゼの免疫染色により、培養期間に依存した分化状態を評価した。分化された腸管は、下痢の臨床発症率が異なる31種類の薬剤で評価されました。薬物治療に反応して腸管の生存率を調べるアッセイでは、薬物誘発性の下痢の発生率を再現するために90％の精度を示しました。今回開発されたヒト腸管生存能試験法は、薬物誘発性下痢症の評価のための有望なin vitroモデルである。

Drug-induced gastrointestinal toxicity (GIT) is a common treatment-emergent adverse event that can negatively impact dosing, thereby limiting efficacy and treatment options for patients. An in vitro assay of GIT is needed to address patient variability, mimic the microphysiology of the gut, and accurately predict drug-induced GIT. Primary human ileal organoids (termed 'enteroids') have proven useful for stimulating intestinal stem cell proliferation and differentiation to multiple cell types present in the gut epithelium. Enteroids have enabled characterization of gut biology and the signaling involved in the pathogenesis of disease. Here, enteroids were differentiated from four healthy human donors and assessed for culture duration-dependent differentiation status by immunostaining for gut epithelial markers lysozyme, chromogranin A, mucin, and sucrase isomaltase. Differentiated enteroids were evaluated with a reference set of 31 drugs exhibiting varying degrees of clinical incidence of diarrhea, a common manifestation of GIT that can be caused by drug-induced thinning of the gut epithelium. An assay examining enteroid viability in response to drug treatment demonstrated 90% accuracy for recapitulating the incidence of drug-induced diarrhea. The human enteroid viability assay developed here presents a promising in vitro model for evaluating drug-induced diarrhea.