抗体/miRNA ナノキャリアによるトリプルネガティブ乳癌における miR-34a と Notch シグナルの二重制御

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Mol Ther Nucleic Acids.2020 Jun;21:290-298. S2162-2531(20)30164-5. doi: 10.1016/j.omtn.2020.06.003.Epub 2020-06-09.

抗体/miRNA ナノキャリアによるトリプルネガティブ乳癌における miR-34a と Notch シグナルの二重制御

Dual Regulation of miR-34a and Notch Signaling in Triple-Negative Breast Cancer by Antibody/miRNA Nanocarriers.

Danielle M Valcourt
Emily S Day

PMID: 32622330 PMCID: PMC7332498. DOI: 10.1016/j.omtn.2020.06.003.

抄録

三陰性乳癌（TNBC）は、他のサブタイプに存在する3つの最も一般的な受容体の発現を欠き、現在の標的治療やホルモン療法の影響を受けにくい侵攻性乳癌のサブタイプである。本研究では、TNBCのNotch1受容体の過剰発現と腫瘍抑制性マイクロRNA（miRNA）miR-34aの低発現を利用した代替治療法を紹介する。これまでの研究で、miR-34aのミミックをTNBC細胞に導入すると、がんの増殖が効果的に抑制されることが示されていますが、miR-34aはキャリアがないと臨床では投与できません。miR-34aをTNBC細胞に送達できるようにするために、我々は、Notch1抗体で機能化されたポリ乳酸-コ-グリコール酸ナノ粒子（NP）にmiR-34a模倣体をカプセル化し、N1-34a-NPを作製した。この製剤中の抗体は、TNBC細胞の表面に過剰発現しているNotch1受容体と結合することに加えて、シグナルカスケード干渉を介したNotchシグナル伝達の抑制を可能にする。ここでは、N1-34a-NPがTNBC細胞のNotchシグナル伝達と下流のmiR-34a標的を制御し、老化を誘導し、細胞増殖と遊走を減少させることを実証したインビトロ実験の結果を紹介する。これらの研究は、NPを介したmiR-34aとNotch1抗体の共送が、TNBCに対する有望な代替治療戦略であることを示しており、今後の研究においてさらなる最適化とインビボでの調査が必要であることを保証するものである。

Triple-negative breast cancer (TNBC) is an aggressive subtype of breast cancer that lacks expression of the three most common receptors present on other subtypes, leaving it unsusceptible to current targeted or hormonal therapies. In this study, we introduce an alternative treatment strategy for TNBC that exploits its overexpression of Notch1 receptors and its underexpression of the tumor suppressive microRNA (miRNA) miR-34a. Studies have shown that introducing mimics of miR-34a to TNBC cells effectively inhibits cancer growth, but miR-34a cannot be administered in the clinic without a carrier. To enable delivery of miR-34a to TNBC cells, we encapsulated miR-34a mimics in poly(lactic-co-glycolic acid) nanoparticles (NPs) that were functionalized with Notch1 antibodies to produce N1-34a-NPs. In addition to binding Notch1 receptors overexpressed on the surface of TNBC cells, the antibodies in this formulation enable suppression of Notch signaling through signal cascade interference. Herein, we present the results of in vitro experiments that demonstrate N1-34a-NPs can regulate Notch signaling and downstream miR-34a targets in TNBC cells to induce senescence and reduce cell proliferation and migration. These studies demonstrate that NP-mediated co-delivery of miR-34a and Notch1 antibodies is a promising alternative treatment strategy for TNBC, warranting further optimization and in vivo investigation in future studies.