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タダラフィルは、雄性ラットにおけるNrf2/HO-1経路の活性化と酸化ストレスおよびアポトーシスの抑制を通じて、シスプラチン誘発性生殖毒性を緩和します
Tadalafil alleviates cisplatin-induced reproductive toxicity through the activation of the Nrf2/HO-1 pathway and the inhibition of oxidative stress and apoptosis in male rats.
PMID: 32621855 DOI: 10.1016/j.reprotox.2020.06.015.
抄録
男性の生殖毒性は、いくつかの種類の癌の制御に使用される重要な抗悪性腫瘍剤であるシスプラチン（CIS）のよく知られた副作用である。タダラフィル（TDF）は、長時間作用型ホスホジエステラーゼ5（PDE5）阻害薬であり、勃起不全の治療薬として一般的に使用されている。本研究の目的は、TDFがラットにおけるCIS誘発精巣毒性に対する保護効果を示す可能性を検討すること、およびHO-1阻害剤として亜鉛プロポルフィリンIX（ZnPP）を用いて抗酸化・炎症活性を示すNrf2/HO-1経路の関与の可能性を検討することであった。その結果、TDFはCISが誘発する精子の数と活動の障害を減少させ、血清テストステロン値を正常化し、CISが誘発する精巣上体および精巣重量の変化を改善し、精巣組織の正常な構造を回復させることが明らかになりました。さらに、TDFは、Nrf2とHO-1の遺伝子発現レベルとHO-1の活性を上昇させ、CISによる精巣酸化ストレスマーカーと炎症性メディエーター（TNF-αとiNOS）のレベルの変化を減少させました。さらに、TDFは、CISが誘発するアポトーシスマーカーであるカスパーゼ-3とBaxの精巣遺伝子発現の増加とBcl-2の減少に拮抗した。しかし、ZnPPの併用投与は、CIS誘発精巣毒性、生化学的変化、およびアポトーシスにおけるTDFを介したすべての改善を有意に減衰させた。結論として、TDFは、PDE5に対する阻害作用の他に、抗酸化作用、抗炎症作用、抗アポトーシス作用に加えて、Nrf2/HO-1のアップレギュレーションを介したPDE5の阻害作用を介して、男性のCIS誘発性生殖毒性に対する保護効果を発揮することが示唆された。したがって、TDFの使用は、CISの有害な毒性効果から男性生殖器系を保護するための有望な治療法である。
Male reproductive toxicity is a well-known adverse effect of cisplatin (CIS), an important antineoplastic agent used to control several types of cancers. Tadalafil (TDF), is a long-acting phosphodiesterase-5 (PDE5) inhibitor commonly used as treatment for erectile dysfunction. The aim of this work was to study the possible protective effect of TDF against CIS-induced testicular toxicity in rats and the possible involvement of Nrf2/HO-1 pathway, which demonstrates antioxidant and inflammatory activities utilizing zinc protoporphyrin-IX (ZnPP) as HO-1 inhibitor. Results revealed that TDF attenuated the CIS-induced disturbances in sperm count and activities, normalized the serum testosterone level, improved the CIS-induced changes in epididymal and testicular weights and restored the normal structure of testicular tissues. In addition, TDF upregulated the gene expression levels of Nrf2 and HO-1 and the activity of HO-1 whereas, it reduced the CIS-induced changes in testicular oxidative stress markers and the levels of inflammatory mediators (TNF-α and iNOS). Furthermore, TDF antagonized the CIS-induced increase in testicular gene expression of apoptotic markers caspase-3 and Bax, and the decrease in Bcl-2. However, ZnPP co-administration significantly attenuated all TDF-mediated improvements in CIS-induced testicular toxicity, biochemical changes, and apoptosis. In conclusion, TDF exerts a protective effect against CIS-induced reproductive toxicity in males, through different mechanisms, besides its inhibitory action to PDE5, possibly mediated by the upregulation of Nrf2/HO-1, along with its antioxidant, anti-inflammatory, and anti-apoptotic effects. Hence, the use of TDF represents a promising therapeutic approach to protect the male reproductive system from the harmful toxic effects of CIS.
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