自閉症を引き起こすCav1.2チャネル障害：ティモシー症候群の新たなホールマーク

Cav1.2 channelopathies causing autism: new hallmarks on Timothy syndrome.

• Andrea Marcantoni
• Chiara Calorio
• Enis Hidisoglu
• Giuseppe Chiantia
• Emilio Carbone

抄録

Cav1.2 L型カルシウムチャネルは、長期的なシナプス可塑性、感覚伝達、筋収縮、およびホルモン放出において重要な役割を果たしている。Cav1.2をコードする遺伝子（CACNA1C）のde novo変異は、心臓不整脈、長いQT、自閉症、および副腎機能障害を含む多系統の障害によって特徴づけられる2つの形態のチモシー症候群（TS1、TS2）を引き起こす。TS1とTS2の両方において、ミスセンス変異G406Rは、Cav1.2のIS6ヘリックスをコードする交互にスプライスされたエクソン8および8A上にあり、ほとんどのTS個体における自閉症の浸透型の原因となっている。突然変異は、Cav1.2のチャネルゲーティングに特異的な機能獲得の変化を引き起こす：電圧依存性活性化の「左方向へのシフト」、電圧依存性不活性化の減少、定常状態の不活性化の「左方向へのシフト」である。これがどのようにして起こるのか、またCav1.2ゲーティングの変化が神経細胞の発火とシナプス可塑性をどのように変化させるのかは、まだほとんど解明されていない。自閉症につながるCav1.2ゲーティング機能不全の分子基盤をよりよく理解するために、ここでは、最近報告された典型的および非典型的なTS表現型の特性と、TSとは無関係に心外症状を伴わない長いQTに関連したミスセンス変異によって示された効果的なゲーティング変化を提示し、議論する。また、iPSCs由来のニューロンと新たに利用可能になった自閉症TS2-neoマウスモデルを用いて得られた新たな見解についても議論する。また、核へのCa介在性およびCa非依存性の励起転写シグナルのミスチューンを説明する可能性のある分子経路の最近の提案を分析し、説明する。簡単に言えば、我々はまた、L型チャネルパチーに関連する自閉症を治療するための可能な薬理学的アプローチについても議論する。

Cav1.2 L-type calcium channels play key roles in long-term synaptic plasticity, sensory transduction, muscle contraction, and hormone release. De novo mutations in the gene encoding Cav1.2 (CACNA1C) causes two forms of Timothy syndrome (TS1, TS2), characterized by a multisystem disorder inclusive of cardiac arrhythmias, long QT, autism, and adrenal gland dysfunction. In both TS1 and TS2, the missense mutation G406R is on the alternatively spliced exon 8 and 8A coding for the IS6-helix of Cav1.2 and is responsible for the penetrant form of autism in most TS individuals. The mutation causes specific gain-of-function changes to Cav1.2 channel gating: a "leftward shift" of voltage-dependent activation, reduced voltage-dependent inactivation, and a "leftward shift" of steady-state inactivation. How this occurs and how Cav1.2 gating changes alter neuronal firing and synaptic plasticity is still largely unexplained. Trying to better understanding the molecular basis of Cav1.2 gating dysfunctions leading to autism, here, we will present and discuss the properties of recently reported typical and atypical TS phenotypes and the effective gating changes exhibited by missense mutations associated with long QTs without extracardiac symptoms, unrelated to TS. We will also discuss new emerging views achieved from using iPSCs-derived neurons and the newly available autistic TS2-neo mouse model, both appearing promising for understanding neuronal mistuning in autistic TS patients. We will also analyze and describe recent proposals of molecular pathways that might explain mistuned Ca-mediated and Ca-independent excitation-transcription signals to the nucleus. Briefly, we will also discuss possible pharmacological approaches to treat autism associated with L-type channelopathies.