モノアミン酸化酵素Aをモクロベミドで阻害することにより、MPTP病変を有するマーモセットにおけるL-DOPAの抗パーキンソン作用が増強された

Monoamine oxidase A inhibition with moclobemide enhances the anti-parkinsonian effect of L-DOPA in the MPTP-lesioned marmoset.

• Adjia Hamadjida
• Stephen G Nuara
• Cynthia Kwan
• Imane Frouni
• Dominique Bédard
• Jim C Gourdon
• Philippe Huot

抄録

モノアミン酸化酵素（MAO）B型阻害剤は、パーキンソン病（PD）の治療においてL-3,4-ジヒドロキシフェニルアラニン（L-DOPA）の補助薬として使用されているが、MAO-A型酵素（MAO-A）はヒトおよび霊長類の線条体においてもドーパミンの代謝に関与している。ここで、我々は、PDのゴールドスタンダード動物モデルである1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン（MPTP）を用いた霊長類におけるL-DOPA抗パーキンソン病薬に対する選択的可逆性MAO-A阻害薬モクロベミドの効果を評価しようとした。また、L-DOPA誘発性ジスキネジアおよび精神病様行動（PLB）に対するモクロベミドの効果を評価した。実験は、6匹のMPTP依存性マーモセットを対象に、慢性的にL-DOPAを投与し、各投与時に安定したジスキネジアとPLBを示した。無作為化された被験者内デザインで、動物にL-DOPAとモクロベミド（0.1、1および10mg/kg）またはそのビヒクルを併用した治療用量を投与し、パーキンソニズム、ジスキネジアおよびPLBsの重症度を経験豊富な盲検評価者によって評価した。モクロベミドは、本剤と比較して、全世界のパーキンソニズム障害を有意に減少させた（0.1mg/kgで-36％、P<0.05、1mg/kgで-38％、P<0.01、10mg/kgで-47％、P<0.01）。このパーキンソニズムの減少はジスキネジアやPLBの増悪を伴わなかった。モクロベミドによる可逆的なMAO-A阻害は、ジスキネジアやドパミン作動性精神病に悪影響を及ぼすことなく、L-DOPAの抗パーキンソン作用を増強する効果的な方法として現れる。

Whereas monoamine oxidase (MAO) type B inhibitors are used as adjunct to L-3,4-dihydroxyphenylalanine (L-DOPA) in the treatment of Parkinson's disease (PD), the enzyme MAO type A (MAO-A) also participates in the metabolism of dopamine in the human and primate striatum. Here, we sought to assess the effect of the selective reversible MAO-A inhibitor moclobemide on L-DOPA anti-parkinsonian in the gold standard animal model of PD, the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP)-lesioned primate. We also assessed the effect of moclobemide on L-DOPA-induced dyskinesia and psychosis-like behaviours (PLBs). Experiments were performed in six MPTP-lesioned marmosets chronically treated with L-DOPA and exhibiting stable dyskinesia and PLBs upon each administration. In a randomised within-subject design, animals were administered a therapeutic dose of L-DOPA in combination with moclobemide (0.1, 1 and 10 mg/kg) or its vehicle, after which the severity of parkinsonism, dyskinesia, and PLBs was rated by an experienced blinded rater. Moclobemide significantly reduced the global parkinsonian disability (- 36% with 0.1 mg/kg, P < 0.05; - 38% with 1 mg/kg, P < 0.01; - 47% with 10 mg/kg, P < 0.01), when compared with its vehicle. This reduction of parkinsonism was not accompanied by an exacerbation of dyskinesia or PLBs. Reversible MAO-A inhibition with moclobemide appears as an effective way to increase the anti-parkinsonian action of L-DOPA, without negatively affecting dyskinesia or dopaminergic psychosis.