持続的なテロメア凝集は、老化した細胞を早期老化から守る

Persistent telomere cohesion protects aged cells from premature senescence.

• Kameron Azarm
• Amit Bhardwaj
• Eugenie Kim
• Susan Smith

抄録

ヒトのテロメアは、テロメアリピート結合タンパク質TRF1とTRF2によって結合されています。ヒト細胞におけるテロメア短縮は、複製性の老化を知らせるDNA損傷反応を引き起こす。短縮したテロメアでのTRF2の負荷が不十分であると、DNA損傷応答が老化に寄与するが、TRF1の老化誘導への寄与は明らかにされていない。本研究では、TRF2欠損によるDNA損傷誘導とは逆に、TRF1欠損がテロメア組換えによるDNA損傷誘導を制限する保護的役割を果たしていることを示した。短縮されたテロメアはTRF1が不足し、その結果、タンキラーゼ1が不足して姉妹テロメアの凝集を解消する。これらの知見は、持続的な結合が短いテロメアを不適切な組換えから保護していることを示唆している。最終的には、最終的な分裂でテロメアは凝集力を維持できなくなり、サブテロメアのコピーが起こる。このように、テロメアの短縮に伴って起こるTRF1の漸進的な損失とそれに伴う持続的な凝集力は、複製性の老化への測定されたアプローチを確実にします。

Human telomeres are bound by the telomere repeat binding proteins TRF1 and TRF2. Telomere shortening in human cells leads to a DNA damage response that signals replicative senescence. While insufficient loading of TRF2 at shortened telomeres contributes to the DNA damage response in senescence, the contribution of TRF1 to senescence induction has not been determined. Here we show that counter to TRF2 deficiency-mediated induction of DNA damage, TRF1 deficiency serves a protective role to limit induction of DNA damage induced by subtelomere recombination. Shortened telomeres recruit insufficient TRF1 and as a consequence inadequate tankyrase 1 to resolve sister telomere cohesion. Our findings suggest that the persistent cohesion protects short telomeres from inappropriate recombination. Ultimately, in the final division, telomeres are no longer able to maintain cohesion and subtelomere copying ensues. Thus, the gradual loss of TRF1 and concomitant persistent cohesion that occurs with telomere shortening ensures a measured approach to replicative senescence.